29例原发性甲状腺淋巴瘤临床诊疗特征分析*

齐欣萌，高文，段翰源，钟琦，房居高，陈晓红，陈学军，黄志刚，张洋

100730 北京，首都医科大学附属北京同仁医院 耳鼻咽喉头颈外科

原发性甲状腺淋巴瘤(primary thyroid lymphoma,PTL)是一种罕见的甲状腺恶性肿瘤，约占所有甲状腺恶性病变的0.5%～5%，所有结外淋巴瘤的3%[1]，其中甲状腺弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的病理类型。由于PTL发病率较低，目前尚缺乏关于该病的大样本研究。尽管国内外有一些研究对PTL进行了探索，但国内对该类型淋巴瘤的研究报道较少。整体而言，对于中国PTL患者，目前并没有标准的治疗指南以及明确的预后不良因素，仍需进一步探索。有鉴于此，我们对近12年来就诊于首都医科大学附属北京同仁医院的29例PTL患者的临床特征进行了系统分析，旨在通过总结PTL的临床特征、诊断、治疗及预后情况，为提高该病的诊断及治疗水平提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象及临床资料

本研究纳入了2006年1月至2018年5月就诊于我院并有完整随访资料的29例PTL患者(基本情况见表1)。其中男性4例，女性25例，男女比例为1∶6.25，中位发病年龄为57岁(48～66岁)，以老年女性居多。

1.2 分期标准

淋巴瘤疾病分期采用Ann Arbor-Cotswolds分期标准，依据患者的颈部淋巴结B超及PET-CT结果进行评价。仅局限于甲状腺内为IE期。除甲状腺组织外的局部淋巴结受累，为IIE期。存在越过横膈以外的淋巴结受累，为IIIE期。而存在原发病扩散征象为Ⅳ期，各临床分期依据有无全身症状分为A、B两组，A组无全身症状，B组至少有以下其中一种症状：6个月内无原因的体重下降至少10%，非感染性发热高于38℃，夜间反复盗汗。

1.3 随访

术后随访自每位患者接受手术开始，至2019年5月止。收集所有患者的临床资料，包括围手术期情况、实验室指标、影像学检查、手术资料、术后或穿刺病理结果、体力状态评分及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)状态等。

1.4 ECOG行为状态(Performance Status,PS)评分

采用东部肿瘤协作组(Eastern Collaberative Oncology Group,ECOG)制定的PS评分系统对患者体力状态进行评价[2]。具体标准为,0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4分：卧床不起，生活不能自理；5分：死亡。

2 结 果

2.1 临床特征

本研究共纳入29例PTL患者。其中，20例(69.0%)以颈部肿物为首诊症状，其中15例(75.0%)为6个月内颈部肿物肿大迅速；19例(65.5%)表现出吞咽困难的压迫症状；9例(31.0%)出现呼吸困难；6例(20.7%)患者伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状(表1)。自起病到确诊的中位时间为7个月(1～22个月)。29例患者中，LDH升高者4例，占所有病例的13.8%，其余患者LDH均为正常水平(86.2%)。在本研究的29例患者中，ECOG PS评分为0～1分者27例，占93.1%，2例患者评分为2分，占所有病例的6.9%。

2.2 治疗相关情况

所有29例患者均接受了手术，根据患者术前超声检查及超声引导下穿刺细胞学检查结果选择手术方式。>8 mm的甲状腺结节进行了超声引导下穿刺细胞学检查。对于细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration cytology,FNAC)不能明确诊断且临床高度怀疑淋巴瘤的患者，选择行甲状腺取检术。对于存在呼吸困难或吞咽困难等肿瘤压迫症状患者同期行气管切开术。14例患者接受了甲状腺取检术，8例患者接受了甲状腺取检+气管切开术，2例患者接受了甲状腺全切除术，2例患者接受了甲状腺全切除及气管切开手术，另有3例患者进行了甲状腺腺叶及肿物切除术。29例患者中，27例术后接受了化疗，2例患者因身体状况未接受化疗。其中14例患者术后应用了环磷酰胺+长春新碱+泼尼松(Cyclophosphamide+Oncovin+Prednison,COP)方案进行化疗，另有4例患者和3例患者术后分别接受了术后环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+泼尼松 (Cyclophosphamide+Hydroxyldaunorubicin+Oncovin+Prednison,CHOP)方案和美罗华+CHOP(Rituximab+CHOP,RCHOP)方案治疗。

2.3 病理结果及疾病分期

12例患者术前接受了超声引导下细针穿刺活检检查，其中7例(58.3%)的病理结果为可疑淋巴瘤。12例患者中，5例DLBCL患者的细针穿刺病理结果分别为淋巴组织增生伴轻度异型性2例，可疑淋巴瘤为3例；5例粘膜相关淋巴组织结外缘区B细胞淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma,MALT)患者的穿刺病理分别为可疑淋巴瘤4例，坏死的淋巴组织1例。DLBCL、MALT患者术前穿刺病理结果与术后病理结果符合率分别为60%(3/5)、80%(4/5)。合并桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)者20例(68.9%)。29例患者中，术后病理结果显示23例为DLBCL，5例MALT，1例为T细胞淋巴瘤。16例(55.2%)为I/II期，13例患者(44.8%)为III/IV期。另外，本研究数据显示29例患者中有20例(68.9%)合并有HT。

2.4 总生存(Overall survival,OS)率

截止至最后随访时间，4例患者随访时间<3个月，29例PTL患者的总生存率为93.1%。所有患者中共有2例死亡病例且均为DLBCL患者， MALT与T细胞淋巴瘤患者均无死亡病例。本研究患者的1年OS率为96.6%，2年OS率为93.1%(图1)。

图1 29例PTL患者生存曲线图

Figure 1. Survival Probability of 29 Patients with Primary Thyroid Lymphoma

表1 患者临床特征

Table 1. Clinical Characteristics of 29 Patients

VariableDLBCL (n=23)MALToma (n=5)T cell lymphoma (n=1)Age (year) ≤555(21.7%)4 >5518(78.3%)11Gender Male2(8.7%)11 Female21(91.3%)4Primary symptom Masses16(69.6%)31 Dysphagia19(82.6%) Dyspnea9(39.1%) Hoarseness3(13.0%)2 Choking2(8.7%)1 Abnormal sensations in the throat1(4.3%) Loss of weight1ECOG performance status grade 0-121(91.3%)51 22(8.7%)

VariableDLBCL (n=23)MALToma (n=5)T cell lymphoma (n=1)Ultrasound (thyroid) Diffuse lesions9(39.1%) 31 Bilateral nodules with obscure boundary7(30.4%) Bilateral nodules with clear boundary4(17.4%) Unilateral nodules with clear boundary3(13.0%)2Ultrasound (lymph nodes) +8(34.8%)3 -15(65.2%)21LDH High4(17.4%) Normal19(82.6%)51Stage I6(26.1%)1 II7(30.4%)2 III6(26.1%)11 IV4(17.4%)1Management Surgery only2(8.7%) Surgery+RCHOP3(13.0%)31 Surgery+CHOP4(17.4%)1 Surgery+COP14(60.9%)1Survival Yes21(91.3%)51 No2(8.7%)

DLBCL=diffuse large B cell lymphoma; MALToma=mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; LDH=lactate dehydrogenase; CHOP=cyclophosphamide+hydroxyldaunorubicin+oncovin+prednison; RCHOP=rituximab+CHOP; COP=cyclophosphamide+oncovin+prednison.

3 讨 论

PTL是一种少见的疾病，约占所有结外非霍奇金淋巴瘤的3%，常发生于50～70岁人群，男女比例约为1∶3[3]。典型的PTL常发于60～70岁女性，男性患者初诊年龄通常较女性患者早10岁，多以迅速增大无痛性颈部肿块为首发症状，可伴有其他症状如呼吸困难、吞咽困难及声音嘶哑等。大约50%～80%的PTL是B细胞来源，且大多为DLBCL[4]，MALT只占6%～27%[5]，而甲状腺原发霍奇金淋巴瘤与T细胞淋巴瘤极为少见[6-7]。本研究29例PTL患者中，男女比例为1∶6.25，中位确诊年龄为57岁(48～66岁)，自起病到确诊的中位时间为7个月。

本研究数据显示29例患者中有20例(68.9%)合并患有HT，这与一项关于PTL的研究的结果一致，提示PTL这种肿瘤性疾病或许与自身免疫性疾病存在相关性[8]。Ahmed等[9]学者认为HT患者罹患甲状腺淋巴瘤的机率更高，这类患者患甲状腺淋巴瘤的风险是普通人群的60～80倍。Mizokami等[10]的临床研究也发现了HT患者合并患有甲状腺淋巴瘤的病例。

临床上，PTL常需与甲状腺常见疾病鉴别，如甲状腺良性病变、甲状腺炎及未分化甲状腺癌等，尤其是与未分化型甲状腺癌鉴别。临床上若遇年龄较大，短期内颈部肿块迅速增大，表现出气管、喉返神经压迫症状，伴有发热、体重减轻等症状的患者，应警惕甲状腺淋巴瘤的可能。PTL临床表现最常以进行性迅速增大的颈部肿块为首发症状[3]。本研究29例患者中，20例(69.0%)以颈部肿物为首诊症状，其中15例(75.0%)为6个月内颈部肿物肿大迅速的,19例(65.5%)表现出吞咽困难的压迫症状,9例(31.0%)出现呼吸困难,6例患者伴有发热、出汗、体重减轻等淋巴瘤症状。

超声检查是甲状腺肿物的首选检查方法，但PTL超声表现多样，很难通过单纯超声检查将之与其他甲状腺疾病区分[11-12]。一项研究认为PET-CT有助于鉴别PTL和慢性甲状腺炎，且有可能用于鉴别DLBCL和结外边缘区淋巴瘤[13]。尽管如此，组织学病理结果仍是诊断PTL的金标准。目前临床上对于怀疑甲状腺淋巴瘤的病例，应用最多的是甲状腺超声检查及穿刺组织活检以获得明确病理诊断[14]。有研究称FNAC对于PTL的诊断准确率为25%～90%[15]。FNAC操作简单，创伤小，但其准确率受限于活检标本体积。一些回顾性分析显示，流式细胞术、免疫组化方法以及PCR实验均可不同程度提高FNAC诊断甲状腺淋巴瘤的准确性和特异性。有研究发现流式细胞术结合FNAC对甲状腺淋巴瘤诊断的敏感性高达97%，特异性为87%[16-18]。也有一些研究报道称，59%的患者可通过FNAC诊断为甲状腺淋巴瘤，但10%被误诊为HT[19]。本组研究中12例患者术前进行了FNAC检查。在5例最终诊断为DLBCL的患者中，3例患者的病例结果为可疑淋巴瘤；而在5例最终诊断为MALT患者中，4例患者的穿刺病例结果为可疑淋巴瘤。

本研究所有患者均接受了手术治疗，术式不一。与术前各种穿刺病理相比，手术切除肿物更能准确地明确病理类型，尤其当FNAC不能明确淋巴瘤的病理分型时，手术后病理组织学检查成为确诊的关键。尽管在某些病例中，通过FNAC及其他辅助手段可以获得较好的阳性病理结果，但通过手术切除肿物进行活检在甲状腺淋巴瘤病理组织学亚型和分级上具有明显优势，能够更加全面地反应病变范围及细胞类型。同时，对于部分出现了声嘶、胸闷、呼吸困难等喉返神经或气管压迫症状的患者，需行气管切开或减瘤手术的手术治疗，手术切除肿物既可获得足够病理标本进行组织学相关检查，又可解除肿物对周围气管组织的压迫。30年前，人们对PTL的首选治疗方法的认识是手术治疗，但随着对淋巴瘤分型的不断认识和超声介导穿刺诊疗手段的逐渐成熟，手术治疗对甲状腺淋巴瘤的应用变得有限。Derringer等[20]对108例接受了手术治疗的甲状腺淋巴瘤患者的随访资料进行分析，91%为I/II期患者，单纯手术、术后放疗或化疗、术后同时接受放化疗各组患者的生存期没有明显差异。而Graff-Baker等[11]发现单纯手术、单纯放疗和同时放或化疗在生存率上没有显著差异。多项研究显示单纯手术切除对IE期MALT是推荐的，有研究称手术切除后化疗对包膜完整的甲状腺淋巴瘤有长期的治愈效果[21-23]。

29例患者的中位随访时间为27个月(6～120个月)。截至2019年5月，本研究所有患者的OS率为93.1%。本组PTL患者的1年OS率为96.6%，2年OS率为93.1%，MALT与T细胞淋巴瘤患者无死亡病例。一项纳入51例局限性(I/II期)甲状腺淋巴瘤患者的研究显示，采用放疗、化疗或联合治疗后的5年无进展生存率分别为76%、50%和91%[24]。日本学者对171例I/II期PTL患者的研究显示DLBCL和MALT患者的5年无事件生存率为73%和89%[25]。国内学者的一项对56例PTL患者的临床分析显示,DLBCL患者5年生存率为67.9%，MALT患者均存活[26]。本研究中MALT患者全部存活，但仍需继续对全部患者进行随访，以掌握长期生存数据。Faruk等[27]的研究认为LDH水平与肿瘤负荷相关，影响肿瘤的生长和浸润能力呈正相关。Lee等[28]通过一项含262例患者的多中心回顾性研究提出，LDH水平是结外T细胞淋巴瘤的不良预后因素之一。本研究的29例患者中，LDH升高者4例，占所有病例的13.8%，其余86.2%均为LDH水平正常者。在本研究的29例患者中，ECOG PS评分为0～1分者27例，占93.1%，提示大多数PTL患者的短期生存质量较好。

综上所述，PTL发病率低，临床上主诉为颈部肿物的老龄女性患者应警惕PTL的可能，超声引导细针穿刺活检对于PTL诊断的正确率为58.3%。本组PTL患者2年OS率达93.1%，LDH升高率仅为13.8%，ECOG PS评分为0～1分者达93.1%。然而，本研究仍存在样本量较少、随访时间较短等局限性，期待后续能有更大样本量且随访时间更长的研究为该病带来更深入的理解。

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