2020年中国临床肿瘤学会《食管癌诊疗指南》解读*

王程浩，韩泳涛

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 胸外科中心

食管癌是常见的消化道肿瘤，其发病率在全球恶性肿瘤中排第7位，死亡率排第6位[1]。中国是食管癌高发国家，每年新发病例约占全球的一半，其在男性的发病率和死亡率分别位于第5位和第4位[2]。基于循证医学证据，结合我国食管癌特色，中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2019年在人民卫生出版社首次发表了《食管癌诊疗指南》(ISBN 978-7-117-28359-5)。伴随着食管癌临床研究的不断进展，于今年迎来了第二次指南更新，现拟对该2020版《食管癌诊疗指南》(以下简称《指南》)进行解读。希望对广大医务工作者在加深该指南理解和指导临床诊疗实践方面起到帮助作用。

1 食管癌的诊断和分期

2020版《指南》在食管癌的诊断和分期上与第一版无明显差别，常规检查项目除内镜及活检、颈/胸/腹/盆腔增强 CT、颈部超声外，增加了超声内镜(EUS)；当肿瘤临近气管、支气管，需要判断是否受侵时，可用超声支气管镜检查；怀疑颈部淋巴结转移时，可行超声引导下淋巴结穿刺活检；临床CT检查怀疑肝转移时，应行腹部MRI检查，以明确诊断肝转移瘤(I级推荐)。必要时可增加PET/CT检查(III级推荐)。2020版《指南》仍按照第8版UICC/AJCC TNM分期系统进行分期，病理分期(pTNM)、临床分期(cTNM)和新辅助治疗后病理分期(ypTNM)标准与第一版相同。

2 根据肿瘤临床分期指导治疗选择

2.1 早期食管癌内镜治疗

内镜检查提示低级别上皮内瘤变和异型增生的患者可以定期随访(I级推荐)。对于早期食管鳞癌患者，现在越来越多采用内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)、多环套扎黏膜切除术(multi-band mucosectomy，MBM)等内镜手术治疗(I级推荐)，不仅可以减少患者的手术风险，而且可以保留患者的食管功能，极大地改善术后的生活质量[3]。食管腺癌的治疗可参考鳞癌，与鳞癌相比，射频消融技术(II级推荐)在早期食管腺癌及Barrett食管伴异型增生的治疗中应用更为成熟，效果更加确切(表1)。

然而食管癌的临床分期准确性还有待提高，研究发现临床早期食管癌与病理早期食管癌结果并不一致，有研究显示，临床分期0期食管鳞癌预后差于临床分期I期[4-5]。因此，对于cTis-cT1a N0的食管癌患者，不再将内镜治疗作为唯一的治疗手段，重新将食管切除术纳入选择。同时，内镜切除术后需对早期食管癌进一步精准病理分期，包括切缘是否阳性、有无脉管浸润、粘膜下浸润深度和肿瘤分化程度等，对于判断预后及下一步治疗具有重要意义[6-8]。如果内镜术后病理诊断出现如下情况则需要追加治疗：1)垂直切缘阳性；2)淋巴管血管浸润阳性；3)黏膜下浸润深度>200 μm；4)sm1(submucosa 1)低分化癌或未分化癌。术后追加治疗可以考虑食管切除术或根治性放化疗。

表1 早期食管癌内镜治疗[9]

分期分层Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐癌前病变低级别上皮内瘤变/异型增生随访射频消融/冷冻治疗高级别上皮内瘤变/异型增生内镜下切除(ESD/EMR/MBM)射频消融/冷冻治疗T1N0期食管癌lpmESDEMR/EPMR/MBMmm、sm1ESD

注：内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)；内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)；多环套扎黏膜切除术(multi-band mucosectomy，MBM)；内镜下分片黏膜切除术(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)；lpm(lamina propriamucosa)，癌侵犯至黏膜固有层；mm(muscularis mucosa)，癌侵犯至黏膜肌层；sm1(submucosa 1)，癌侵犯至黏膜下层上1/3。

2.2 可手术切除的食管癌治疗

大量临床研究表明，术前新辅助治疗可以显著改善食管癌患者的预后，在荷兰的多中心Ⅲ期临床研究(CROSS)和我国的多中心Ⅲ期临床研究(NEOCRTEC5010)中得到进一步证实。CROSS研究[10]纳入了368例可手术切除的局部晚期食管或食管胃交界部癌患者(鳞癌占23%、腺癌占75%)，随机分成新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)(紫杉醇+卡铂方案化疗5周期，行同期放疗41.4Gy/23f)+手术组和单纯手术组。研究结果显示，NCRT+手术组患者生存期较单纯手术组明显延长(中位生存期，48.6个月vs24个月，P=0.003)；NCRT+手术组的R0切除率(92%vs69%;P<0.001)和5年生存率(47%vs34%;P=0.003)较单纯手术组明显提高和改善。

然而，由于西方国家的食管癌主要以腺癌为主，在此基础上开展的随机对照研究是否适用于以食管鳞癌患者为主的中国尚待阐明。因此，Yang等[11]开展了我国首个基于食管鳞癌的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究NEOCRTEC5010，重点研究了新辅助放化疗对局部晚期食管鳞癌的作用，该研究纳入了8个中心共451名潜在可切除的食管鳞癌患者(cT1-4N1M0/cT4N0M0)，随机分成NCRT(长春瑞滨+顺铂方案化疗，共两周期，行同期放疗 40Gy/20f)+手术组和单纯手术组。结果显示，NCRT+手术组中位生存时间显著延长(100.1个月vs66.5个月;HR, 0.71; 95%CI, 0.53 to 0.96;P=0.025)，R0切除率(98.4%vs91.2%，P=0.002)。并发症除心律失常外(13%vs4.0%;P= 0.001)并无显著增加。

研究证实，对于可手术食管癌，术前放化疗联合手术的治疗模式较单纯手术可获得明显生存获益。随着食管癌术前诱导逐渐成为规范的治疗模式，局部晚期食管癌的整体疗效获得了明显提高，特别是CROSS研究中鳞癌患者的结果明显优于腺癌患者，对于以鳞癌患者为主的中国显得尤为重要。因此，2020版指南推荐仅在患者无法耐受同步放化疗时选择单纯放疗方案。病理类型为腺癌的患者，放疗前或后建议加入化疗。新辅助治疗后建议的手术时机是在患者身体条件允许情况下，放化疗结束后4～8周，化疗结束后3～6周。对于拒绝手术或者不能耐受手术者，可以选择根治性同步放化疗、单纯放疗等。指南提出对于距环咽肌<5 cm的颈段或胸段食管癌患者(cT1b-cT4a , 任何N分期)首选根治性同步放化疗，放疗后可考虑巩固化疗(II级推荐)。临床分期为cT1b-cT2,N0的胸段食管癌(距环咽肌≥5 cm)或食管胃交界部癌首选手术切除术(I级推荐)。而临床分期为cT1b-cT2 N+或者cT3-cT4a , 任何N分期的胸段食管癌或食管胃交界部癌首选术前诱导治疗+手术切除术(I级推荐)。对于边缘可切除食管癌或交界部癌(可疑累及周围器官但未明确cT4b)，建议先行新辅助治疗，多学科团队讨论评价新辅助治疗后的手术可能性，如能做到根治性切除，可考虑手术治疗，不能切除者继续完成根治性同步放化疗(表2、3)。

表2 可切除颈胸段食管癌治疗[9]

临床分期(M0))Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐 cTis-cT1a N0内镜下切除(2A类证据)食管切除术(2B类证据)cT1b-cT2, N0(胸段食管癌)食管切除术(2A类证据)cT1b-cT2, N0(颈段或胸段食管癌距环咽肌<5 cm)根治性同步放化疗+化疗(2B类证据)食管切除术(必要时切喉)(2B类证据)cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N(胸段食管癌)新辅助同步放化疗+食管切除术(1A类证据)新辅助化疗+食管切除术(1B类证据)cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N(颈段或胸段食管癌距环咽肌<5 cm)根治性同步放化疗+化疗(2B类证据)新辅助治疗+食管切除术(必要时切喉)(2B类证据)可疑累及周围器官但未明确cT4b(胸段食管癌)新辅助同步放化疗(1A类证据)多学科团队讨论评价新辅助治疗后的手术可能性,如能做到根治性切除,可考虑手术治疗新辅助化疗(1B类证据)多学科团队讨论评价新辅助治疗后的手术可能性,如能做到根治性切除,可考虑手术治疗手术禁忌证或拒绝手术见“不可切除局部晚期食管癌的治疗”部分

表3 可切除食管胃交界部癌的治疗[9]

临床分期(M0))Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐 cTis-cT1a N0内镜下切除(2A类证据)食管胃部分切除术(2B类证据)cT1b-cT2, N0食管胃部分切除术(2A类证据)cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N围手术期化疗+食管胃部分切除术(1A 类证据)新辅助同步放化疗+食管胃部分切除术(1A类证据)

临床分期(M0))Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐可疑累及周围器官但未明确cT4b新辅助化疗(1A类证据)新辅助同步放化疗(1A类证据)多学科团队讨论评价新辅助治疗后的手术可能性,如能做到根治性切除,可考虑手术治疗手术禁忌证或拒绝手术见“不可切除局部晚期食管癌的治疗”部分

2.3 术后辅助治疗

由于目前国内食管癌仍主要以手术治疗为主，对于术后辅助治疗的研究也显得尤为重要。大量研究显示术后辅助放疗可提高淋巴结有转移患者的生存率[12-13]，而回顾性研究表明术后辅助同步放化疗可能比术后辅助放疗更能使患者生存获益[14]。对于无淋巴结转移的pT2-3N0M0患者，有研究表明应用较好的适形放疗技术进行术后放疗可能会提高总生存率和无病生存率[15]。但目前还没有大型随机对照研究进一步证实以上结论。食管和食管胃交界部腺癌，2020版《指南》新增推荐术后辅助化疗。但如果为鳞癌，有研究表明辅助化疗可延长无病生存期，但对总生存无明显改善[16-17]。

2.4 暂无手术指征的食管癌治疗

对于不可切除的或者局部复发的食管癌患者的治疗，2020版《指南》与第一版相同。不可切除或有手术禁忌证或拒绝手术的局部晚期食管癌患者，一般情况较好(PS=0～1分)可推荐行根治性同步放化疗；若气管、大血管、心脏受侵(T4b)可考虑行化疗；PS评分为2分的则推荐行对症支持治疗(表4)。腺癌可考虑在放疗前/后进行周期性化疗。Meta分析显示同步放化疗治疗疗效比单纯化疗有优势，特别是对病理类型为鳞癌的患者[18-19]。根治性同步放化疗后的巩固化疗是否获益，目前没有高级别证据，对于身体状况较好、淋巴结转移多、分期较晚、低分化的患者，建议巩固化疗。对于是否可以合并靶向治疗如西妥昔单抗或尼妥珠单抗，目前研究结果并不一致，部分研究提示患者有肿瘤降期和局部控制的获益[20-21]。局部区域复发的食管癌患者，如果可以手术切除则可以行根治性手术或挽救性手术治疗，不可手术切除的建议行化疗(表5)。

表4 不可切除局部晚期食管癌的治疗[9]

临床分期分层Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐cT1b-4bN0M0,cT1-4bN+M0(包括不可切除或有手术禁忌证或拒绝手术)PS=0～1根治性同步放化疗(1A类证据)化疗+放疗(2A类证据)化疗(2A类证据)(侵犯气管、大血管、心脏的T4b,推荐化疗) 根治性放疗(不能耐受同步放化疗)(2A类证据)根治性同步放化疗联合靶向治疗(3类证据)PS=2最佳支持治疗/对症处理(2A类证据)可通过营养支持、内置支架等方法改善营养状况、缓解出血、梗阻或疼痛等症状,待一般状况好转后考虑综合治疗化疗(2B类证据)姑息性放疗(2B类证据)

表5 局部区域复发的治疗[9]

复发情况分层一分层二Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐局部区域复发 可手术切除不可手术切除复发部位未接受过放疗根治性手术(2A类证据)同步放化疗(拒绝手术或有手术禁忌,2B类证据)化疗+放疗(不能耐受同步放化疗,2B类证据)化疗(2B类证据)放疗(不能耐受同步放化疗,3类证据)复发部位接受过放疗挽救性手术(1类证据)化疗(2A类证据)复发部位未接受过放疗同步放化疗(2B类证据)化疗+放疗(不能耐受同步放化疗,2B类证据)化疗(2B类证据)放疗(不能耐受同步放化疗,3类证据)复发部位接受过放疗化疗(2A类证据)

远处转移性食管癌患者，2020版《指南》一线治疗方案与第一版相同(表6)，若为HER-2阳性腺癌，采用曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂作为一线治疗；若为鳞癌或者HER-2阴性腺癌，可用氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨或替吉奥)+顺铂治疗，三药联合方案(mDCF)适用于PS评分良好、可配合定期行毒副反应评估的腺癌患者(I级推荐)。身体一般情况较差不能耐受治疗的患者可以给予对症支持治疗(I级推荐)。

表6 远处转移性食管癌一线治疗[9]

分层Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐HER-2阳性腺癌PS≤2曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶+顺铂(1A类证据)曲妥珠单抗联合其他一线化疗方案(2B类证据)鳞癌、HER-2阴性腺癌PS=0～2氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨或替吉奥)+顺铂(1A类证据)氟尿嘧啶类+奥沙利铂(推荐腺癌,2A类证据)三药联合方案(mDCF)适用于PS评分良好、可配合定期行毒副反应评估的患者(对食管腺癌和食管胃交界部腺癌,1A类证据)氟尿嘧啶类+伊立替康(2A类证据)紫杉类+铂类:紫杉醇/多西他赛+顺铂/奈达铂(推荐鳞癌,2A类证据)长春瑞滨+顺铂/奈达铂(推荐鳞癌,2A类证据)PS≥3最佳支持治疗/对症处理(2A类证据)临床研究

2020版《指南》第一次在远处转移性食管鳞癌的二线治疗中将PD-1单抗免疫治疗作为I级推荐(表7)，主要基于以下几项临床实验KEYNOTE-028、KEYNOTE-181和KEYNOTE-180。在KEYNOTE-028(IB期)临床研究中，入组的23例PD-L1阳性食管癌患者经帕博利珠单抗单药治疗后客观缓解率(ORR)为30%，其中食管鳞癌为28% ，无4级药物相关不良事件或死亡[22]。KEYNOTE-180(II期)临床研究纳入了121例局部晚期或转移性食管癌患者，所有患者的ORR为9.9%(95%CI,5.2%～16.7%)，其中鳞癌患者的ORR为14.3%(95%CI,6.7%～25.4%)，腺癌患者ORR为5.2%(95%CI,1.1%～14.4%)，PD-L1阳性患者ORR为13.8%(95%CI,6.1%～25.4%)，PD-L1阴性患者ORR为6.3%(95%CI,1.8%～15.5%)。对PD-L1表达进行分析发现，PD-L1阳性(CPS≥10)的鳞癌患者中，ORR为20%。有15名患者(12.4%)经历了3～5级药物相关不良事件，5例终止治疗，1例死亡。KEYNOTE-181(III期)临床研究纳入了628例局部晚期或转移性食管癌患者，其中鳞癌401例，PD-L1阳性(CPS≥10)的有222人，随机分成免疫治疗组和化疗组。研究结果显示PD-L1阳性(CPS≥10)的食管癌患者中，免疫治疗组患者中位OS为10.3个月，而化疗组为6.7个月，HR为0.64[95%CI(0.46，0.90)]。免疫治疗组患者ORR为22%，化疗组患者ORR为7%。这些研究结果证明，帕博丽珠单抗作为PD-L1高表达的晚期食管癌后续治疗中是有效且可耐受的。但是我们依然不能忽视抗PD-1免疫治疗在食管癌治疗中有效率较低的问题，如何筛选潜在获益人群已经成为下一步研究的重点。

表7 远处转移性食管癌二线及以上治疗[9]

分层Ⅰ级专家推荐Ⅱ级专家推荐Ⅲ级专家推荐PS=0～2卡瑞利珠单抗(鳞癌,1A类证据)帕博利珠单抗(鳞癌,PD-L1 CPS≥10,1A类证据)氟尿嘧啶+伊立替康(2A类证据)伊立替康+替吉奥(2A类证据)HER-2阳性腺癌,如果铂类治疗失败且既往未应用过曲妥珠单抗,则建议曲妥珠单抗联合紫杉醇(1A/2A类证据)多西他赛单药(1A类证据)紫杉醇单药(1A类证据)伊立替康单药(1A类证据)纳武利尤单抗(鳞癌,2A类证据)安罗替尼(鳞癌,2A类证据)阿帕替尼(对食管腺癌和食管胃交界部腺癌,1A类证据)(对食管鳞癌,2B类证据)多西他赛+顺铂(2B类证据)PS≥3最佳支持治疗/对症处理(2A类证据)临床研究

3 食管癌的随访

食管癌治疗后的随访/监测的主要目的有：1)尽早发现和治疗复发的食管肿瘤和新发肿瘤，提高患者的总生存；2)系统管理和了解治疗后患者的营养状况、心理健康情况等，改善患者的生活质量。目前尚没有高级别循证医学证据来支持何为最佳随访/监测策略，如果患者身体状况不允许接受一旦复发而需要的抗癌治疗，则不主张对患者进行常观肿瘤随访/监测。食管癌治疗后的随访方案主要取决于初始治疗的方式和初始治疗时肿瘤的分期，2020版指南与第一版指南相同。

4 结 论

食管癌在我国的发病率和死亡率排在恶性肿瘤的前列，患者就诊时中晚期常见，直接手术难度较大，有效治疗药物较少，同时，对于放射治疗作用明显。因此，只有通过多学科综合治疗才能获得最佳治疗效果。2020版CSCO《食管癌诊疗指南》详细定义了早期食管鳞癌的内镜切除适应证和手术指征，强调了术前诱导治疗和术后辅助治疗对于提高食管癌患者预后的重要意义，首次在远处转移性食管鳞癌的二线治疗中增加了PD-1单抗治疗，开启了食管癌免疫治疗的新篇章。因此，遵循中国临床肿瘤学会制订的食管癌诊疗指南，积极做到规范化诊治，是提高我国食管癌患者整体疗效的基本策略。