短暂性脑缺血发作后脑梗死发生影响因素及血栓调节蛋白对其预测价值研究

王海霞，张丽娜，梁红日，郑艳杰，谭明

短暂性脑缺血发作是临床常见的一种脑血管疾病，是由于颈动脉或椎-基底动脉系统出现短暂性血液供应不足而引起的，其发作时间较短，一般在30 min内完全恢复，常见于中老年人群，且男性多于女性[1-2]。短暂性脑缺血发作突然且易反复，若不及时治疗，很容易发展为脑梗死，严重影响患者的生活质量和生命健康[3-4]。相关研究显示，短暂性脑缺血首次发作后再次发作的风险很高，且其发作后7 d内发生脑梗死的概率达10%左右，90 d内发生脑梗死的概率高达15%[5-6]。因此，寻找能够预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的生物学标志物尤为重要，其可使临床尽早进行预防并及时干预，降低脑梗死的发生风险。但临床目前尚无能简单、有效地预测短暂性脑缺血发作后不良结局的相关指标，基于此，本研究旨在分析短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素，并探讨血栓调节蛋白对其预测价值，以期为临床预测短暂性脑缺血发作后不良结局提供新的指标和依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2014年7月—2018年2月威海市立医院收治的短暂性脑缺血发作患者140例为研究对象。根据患者是否进展为脑梗死，将其分为脑梗死组55例和非脑梗死组85例。纳入标准：（1）参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[7]，经神经系统检查和颅脑CT或MRI检查确诊为短暂性脑缺血发作；（2）依从性好，愿意配合本研究者。排除标准：（1）有自身免疫性疾病或严重心、肝、肾等功能障碍者；（2）有恶性肿瘤者；（3）有非缺血性脑血管疾病者；（4）有精神疾病者；（5）临床资料不全者。患者或家属对本研究知情同意，并签署知情同意书，本研究经威海市立医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 收集两组患者临床资料，包括性别、年龄、吸烟情况（连续或累计吸烟6个月或以上为吸烟）、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、首次发作至就诊时间、持续时间、发作次数、ABCD2评分及实验室指标（三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸、空腹血糖、胆固醇、血栓调节蛋白）。

1.2.1 ABCD2评分 参照ABCD2评分标准对患者进行ABCD2评分，具体评分标准为：（1）年龄≥60岁为1分；（2）言语损伤而无肌无力现象为1分，单侧肌无力为2分；（3）症状持续时间10～59 min为1分，≥60 min为2分；（4）合并糖尿病为1分；（5）发作后首次收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mm Hg为1分。总分为7分，分值越高，说明患者病情越严重[8]。

1.2.2 实验室指标测定 采集患者清晨空腹静脉血4 ml，其中2 ml加入枸橼酸钠抗凝后，于离心管内以3 000 r/min离心10 min（离心半径12.5 cm），取上清液，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清血栓调节蛋白。取另外2 ml静脉血置于干燥管，采用磷酸甘油氧化酶法测定血清三酰甘油，ELISA法测定血清低密度脂蛋白、高密度脂蛋白，比色法测定血尿酸，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，胆固醇氧化酶法测定血清总胆固醇。所有操作严格按照说明书由专业人员执行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；短暂性脑缺血发作后脑梗死发生影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；绘制ABCD2评分、血栓调节蛋白预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算ROC曲线下面积（AUC），确定截断值及其相应的灵敏度、特异度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、吸烟率、高血压发生率、糖尿病发生率、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、总胆固醇比较，差异无统计学意义（P>0.05）；脑梗死组高脂血症发生率、ABCD2评分、血尿酸、血栓调节蛋白高于非脑梗死组，首次发作至就诊时间、持续时间长于非脑梗死组，发作次数多于非脑梗死组，三酰甘油低于非脑梗死组，差异有统计学意义（P<0.05，见表1）。

2.2 短暂性脑缺血发作后脑梗死发生影响因素的多因素Logistic回归分析 以短暂性脑缺血发作后脑梗死发生情况为因变量（赋值：否=0，是=1），以性别（赋值：女=0，男=1）、年龄（赋值：≥60岁=1，<60岁=0）、吸烟情况（赋值：无=0，有=1）、高血压病史（赋值：无=0，有=1）、糖尿病病史（赋值：无=0，有=1）、高脂血症病史（赋值：无=0，有=1）、首次发作至就诊时间（赋值：实测值）、持续时间（赋值：<15 min=0，≥15 min=1）、发作次数（赋值：<3次=0，≥3次=1）、ABCD2评分（赋值：<3分=0，≥3分=1）、三酰甘油（赋值：实测值）、低密度脂蛋白（赋值：实测值）、高密度脂蛋白（赋值：实测值）、血尿酸（赋值：实测值）、空腹血糖（赋值：实测值）、胆固醇（赋值：实测值）、血栓调节蛋白（赋值：实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：高脂血症、首次发作至就诊时间、持续时间、发作次数、ABCD2评分、血栓调节蛋白是短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素（P<0.05，见表2）。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 ABCD2评分、血栓调节蛋白预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的价值 ABCD2评分预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的AUC为0.607〔95%CI（0.511，0.702）〕，截断值为3.4分，灵敏度和特异度分别为52.7%、71.8%；血栓调节蛋白预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的AUC为0.782〔95%CI（0.700，0.863）〕，截断值为31.6 g/L，灵敏度和特异度分别为52.7%、96.5%（见图1）。

表2 短暂性脑缺血发作后脑梗死发生影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors of cerebral infarction after transient ischemic attack

3 讨论

短暂性脑缺血发作主要是因脑动脉粥样硬化、动脉微栓塞等因素引起局灶性暂时脑缺血而导致突发的短暂性、可逆性神经功能障碍，该病大多预后良好，但若治疗不及时，仍有部分患者在短期内进展为脑梗死，对患者的身体健康和生命安全造成威胁[4，9-10]。有报道显示，短暂性脑缺血发作患者首次发作后发生脑梗死的风险是心血管疾病的1～2倍[11]。随着我国老龄化趋势的不断加剧，短暂性脑缺血发作的发病率逐渐升高，给家庭和社会带来巨大的经济负担。故寻找能够有效预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生风险的生物学标志物对于疾病的早期预防和及时干预具有重要的临床意义，而目前临床关于此类的研究不多。因此，本研究对短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素进行了分析，并探讨了血栓调节蛋白对其预测价值。

本研究结果显示，高脂血症、首次发作至就诊时间、持续时间、发作次数均是短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素。与何伟[11]研究结果相似，该研究显示，男性比例、首次发作至就诊时间、持续时间、发作次数、合并基础疾病、吸烟史均可影响短暂性脑缺血发作进展为脑梗死。本研究中，并未发现性别、吸烟是短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素，这可能与本研究纳入样本量有限，结果存在偏差有关。以上结果提示对上述指标的检测可为减少脑梗死的发生提供临床依据。

图1 ABCD2评分、血栓调节蛋白预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的ROC曲线Figure 1 ROC curve of predicting the occurrence of cerebral infarction after transient ischemic attack by ABCD2 score and thrombomodulin

ABCD评分系统是临床常用的短暂性脑缺血发作后继发脑梗死的预测系统，其中ABCD2评分系统因具有简便、快捷等优点被临床广泛应用于疾病初筛。赵立军[12]对256例短暂性脑缺血发作患者近期继发脑梗死的风险进行了评估，结果显示，ABCD2评分对短暂性脑缺血发作后继发脑梗死具有一定的预测价值（AUC为0.697）。血栓调节蛋白又被称为凝血酶调节蛋白，是一种单链跨膜糖蛋白，具有抗凝作用，存在于血管内皮细胞中。血栓调节蛋白有两种存在形式，分别为膜型和溶解型。其中膜型主要存在于细胞表面，溶解型是蛋白酶将膜型裂解而成的可溶形式[13-14]。有研究表明，血栓调节蛋白不仅是血管内皮细胞受损的重要分子标志物，其水平变化与疾病的严重程度和进展状况密切相关[15-16]。王爱岳[17]探究了缺血性脑卒中患者外周血中血栓调节蛋白水平及其与患者美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的关系，结果表明，外周血中血栓调节蛋白水平与NIHSS评分呈正相关，且其水平变化与缺血性脑卒中的疾病进展程度有关。陈龙剑等[18]对脑梗死患者脑微出血与可溶性血栓调节蛋白水平的相关性进行了探究，结果表明，血浆可溶性血栓调节蛋白水平升高与脑梗死患者脑微出血有密切联系，且其水平对患者脑微出血有一定的预测价值。以上研究结果均提示，血栓调节蛋白与动脉粥样硬化、血栓性或炎症相关性疾病等多种疾病有关。本研究结果显示，ABCD2评分、血栓调节蛋白是短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素；ABCD2评分预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的AUC为0.607，截断值为3.4分，灵敏度和特异度分别为52.7%、71.8%；血栓调节蛋白预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的AUC为0.782，截断值为31.6 g/L，灵敏度和特异度分别为52.7%、96.5%。提示ABCD2评分、血栓调节蛋白均对短暂性脑缺血发作后脑梗死发生有一定预测价值，且血栓调节蛋白的预测价值更大，其有望成为预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的标志物，可用于指导患者及时预防和治疗，降低脑梗死发生风险。

本研究因纳入患者例数偏少，结果可能存在一定偏倚，后期为进一步提高研究结果的可靠性，应扩大样本量深入研究；另外，关于血栓调节蛋白与短暂性脑缺血发作后脑梗死发生间的具体作用机制有待后续进一步探讨。

综上所述，短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的影响因素有高脂血症、首次发作至就诊时间、持续时间、发作次数、ABCD2评分、血栓调节蛋白；血栓调节蛋白可作为预测短暂性脑缺血发作后脑梗死发生的生物学标志物，有助于指导患者及时预防并治疗，降低脑梗死发生风险，临床价值较高。

作者贡献：王海霞进行文章的构思与设计，撰写论文；王海霞、张丽娜进行研究的实施与可行性分析、论文的修订；梁红日、郑艳杰进行数据收集与整理；张丽娜、谭明进行统计学处理、结果的分析与解释；王海霞、郑艳杰负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。