多个炎性指标对新型冠状病毒肺炎患者预后的预测价值研究

宋辉，柏涛，石嘉恒，杨金亮

目前大家对于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的认识逐渐明晰，但病毒在机体内的发病机制、患者恶化/死亡的具体原因、各脏器损伤的机制等仍然没有明确共识。美国约翰斯·霍普金斯大学发布的数据显示，截至2020-03-16，全球COVID-19累计确诊病例超过16万例，死亡超过6 000例，部分国家病死率超过10%[1]。我国《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[2]显示，新型冠状病毒感染以发热、干咳、乏力为主要表现；COVID-19患者实验室检查的特征是发病早期外周血白细胞计数（WBC）处于参考范围或减少，淋巴细胞计数（LYM）减少，部分危重者可见肌钙蛋白增高；多数患者C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高，外周血LYM进行性减少。但上述实验室指标是否能够预测患者预后目前尚无较大样本量的观察。因此，本研究通过回顾性分析武汉市金银潭医院收治的COVID-19患者的炎性指标，探求能够较好地预测患者预后的指标，以提前预知患者病情，增加临床关注度，降低患者病死率。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2020年1—2月武汉市金银潭医院收治的COVID-19死亡患者42例（死亡组）和好转出院患者42例（存活组）。其中男56例，女28例；平均年龄（66.5±8.7）岁。纳入标准：（1）参照《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[2]，符合COVID-19的诊断标准；（2）诊断、转归、死亡时间、实验室相关指标等临床资料齐全且真实。排除标准：入院后未行相关观察指标检测者。

1.2 研究方法 记录患者入院基本资料（包括性别、年龄）、炎性指标〔包括WBC、中性粒细胞计数（NEUT）、LYM、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值（NLR）、ESR、血清淀粉样蛋白A（SAA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清铁蛋白（SF）和白介素6（IL-6）〕及转归（包括死亡、好转出院）情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件包进行统计学分析。计数资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；绘制各炎性指标预测患者预后的受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算ROC曲线下面积（AUC），选择Youden指数最大的切点为最佳截断值，计算其灵敏度、特异度；AUC比较采用Z检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料比较 两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1）。

表1 两组基本资料比较Table 1 Comparison of basic data between the two groups

2.2 两组炎性指标比较 存活组WBC、NEUT、NLR、SAA、hs-CRP、SF低于死亡组，LYM高于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组ESR、IL-6比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表2）。

2.3 各炎性指标对患者预后的预测价值 ESR和IL-6对患者预后没有预测价值（P>0.05），余炎性指标预测患者预后的AUC从大到小依次为：NLR、hs-CRP、SF、LYM、NEUT、WBC、SAA（P<0.05，见表3、图1）。

3 讨论

目前全球COVID-19疫情不断进展，患病率及病死率持续升高，且临床尚未发现特效药，确诊患者病情演变迅速，因此找到能够较好预测患者预后的指标尤为重要。为此，本研究通过回顾性分析武汉市金银潭医院收治的COVID-19患者的炎性指标，以探求能够较好地预测患者转归的指标。

表2 两组炎性指标比较（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups

表2 两组炎性指标比较（±s）Table 2 Comparison of inflammatory indexes between the two groups

注：WBC=白细胞计数，NEUT=中性粒细胞计数，LYM=淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值，ESR=红细胞沉降率，SAA=血清淀粉样蛋白A，hs-CRP=超敏C反应蛋白，SF=血清铁蛋白，IL-6=白介素6

（×109/L）NEUT（×109/L）LYM（×109/L）NLRESR（mm/1 h）SAA（mg/L）hs-CRP（mg/L）SF（μg/L）IL-6（ng/L）存活组 42 5.1±2.0 3.4±1.3 1.3±1.0 3.4±1.8 44±25 155±110 50±53 655±435 12.7±6.5死亡组 42 9.4±3.3 8.5±3.1 0.5±0.2 20.7±27.7 51±22 223±50 119±46 1 370±568 12.1±7.2 t值 7.27 9.74 4.93 4.04 1.52 12.98 40.47 41.62 0.17 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 0.13 <0.01 <0.01 <0.01 0.68组别 例数 WBC

表3 各炎性指标对患者预后的预测价值Table 3 The prognostic value of various inflammatory indexes on patients'prognosis

图1 各炎性指标预测患者预后的ROC曲线Figure 1 ROC curve of prognosis of patients predicted by inflammatory indexes

传统观点认为：实验室炎性指标如ESR、WBC及中性粒细胞分数等，因受外来因素影响较大，在系统性感染早期诊断中，灵敏度及特异度较差[3]。淋巴细胞在冠状病毒如非典型冠状病毒肺炎及COVID-19等多种病毒感染性疾病的发病早期表现为轻度下降，笔者推测此时病毒应该不会直接杀伤淋巴细胞，但在病情危重患者的中后期，不排除病毒对淋巴细胞造成直接损伤，出现类似人类免疫缺陷病毒（HIV）将人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，导致LYM进行性减少，使人体丧失免疫功能的效应。本研究结果显示，存活组WBC、NEUT低于死亡组，LYM高于死亡组，其原因可能为死亡组患者病情重，常合并细菌感染。WBC、NEUT、LYM预测患者预后的AUC分别为0.699、0.768、0.795，提示其可以作为预测患者预后的指标。首都医科大学附属北京地坛医院针对COVID-19的研究认为，NLR是患者发生重症的独立危险因素，NLR≥3.13的中老年人（年龄≥50岁）重症化的比例为50%[4]。本研究结果显示，存活组NLR低于死亡组；NLR预测患者预后的AUC最大，为0.866，最佳截断值为6.1。淋巴细胞是免疫反应的核心，是机体免疫应答功能的重要细胞成分。

SAA是由肝脏产生的急性时相蛋白，在细菌感染或病毒感染的急性期，SAA在8 h内升高，2 d内可升高数百倍甚至上千倍，而在感染的恢复期，SAA则迅速下降[5]。hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，是一种用灵敏度更高的方法对低水平CRP的精确测定，其可作为系统性炎症早期的诊断指标，但hs-CRP只能反映炎性状态，不能反映感染的严重程度[6]。本研究结果显示，存活组SAA、hs-CRP低于死亡组，分析原因，由于武汉市金银潭医院收治由其他医院确诊的转诊重症患者，患者病程相对较长，故存活组患者处于感染的恢复期，SAA与hs-CRP下降，但SAA与hs-CRP的升高可以贯穿死亡患者的整个过程。SAA预测患者预后的AUC为0.647，hs-CRP预测患者预后的AUC为0.832，提示SAA、hs-CRP可以作为预测患者预后的指标。

SF是体内含铁最丰富的蛋白，在铁代谢中起重要作用，临床常见于感染或非感染性炎症中；病毒感染使细胞内铁蛋白的合成、释放加速而使SF升高。另外有研究发现，COVID-19患者的脾脏受累严重，考虑肝脾受损与铁蛋白运转能力降低有关[7]。VANWAGNER等[8]认为不论细菌或病毒感染，SF均会有一定程度的升高，而且临床中常能持续数周。本研究结果显示，存活组SF低于死亡组，SF预测患者预后的AUC为0.826，提示SF可作为预测患者预后的指标。

研究显示，感染性疾病的早期阶段，受Toll样受体刺激的单核细胞、肿瘤坏死因子和巨噬细胞等可产生IL-6，且IL-6可早期预测疾病的预后[9]。但本研究结果显示，存活组与死亡组IL-6比较无差异；IL-6对患者预后没有预测价值，其原因可能是新型冠状病毒主要通过环加氧酶2（COX-2）通路激活可溶性白介素6受体（sIL-6R），而没有产生IL-6[10]，也因此推测在宿主抗病毒反应中起主要作用的是sIL-6R，而非IL-6。ESR的影响因素众多，缺乏特异性，故临床常将ESR与其他诊断项目联合用于临床诊断和鉴别[11]。本研究结果显示，存活组与死亡组ESR比较无差异，ESR对患者预后没有预测价值；提示ESR不能作为预测患者预后的指标。

综上所述，NLR、hs-CRP、SF、LYM、NEUT、WBC、SAA对COVID-19患者有一定的预测价值，且其预测价值依次减小。而联合检测并实时监测上述炎性指标对于判断COVID-19患者预后可能具有重要的临床意义。但由于样本量的限制，本研究未能进一步分层研究，如相同性别、同一年龄段、病情分型相同的两组患者炎性指标比较是否存在统计学差异？因此今后希望能够进行大样本量研究进一步证实本研究结果，以减少上述不足带来的影响。

作者贡献：宋辉进行文章的构思与设计；柏涛进行研究的实施与可行性分析；宋辉、柏涛进行数据收集；石嘉恒进行数据整理、统计学处理；杨金亮进行结果的分析与解释，负责文章的质量控制及审校；宋辉、杨金亮撰写论文，进行论文的修订，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。