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新型冠状病毒肺炎患者临床特征的Meta分析

2020-06-23朱洁云庞杰龙钟枝梅吉攀李红园何翠影张剑锋

实用心脑肺血管病杂志 2020年6期
关键词:异质性检索病例

朱洁云,庞杰龙,钟枝梅,吉攀,李红园,何翠影,张剑锋

2019年12月,新型冠状病毒感染的肺炎在短时间内播散至全国乃至全球。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)于2020-01-30宣布新型冠状病毒感染的肺炎为国际性突发公共卫生事件[1],并于2月11日将新型冠状病毒肺炎命名为COVID-19[2]。据中国卫生健康委员会统计显示,截至3月5日COVID-19确诊病例仍在持续增加[3]。随着COVID-19疫情在全球的进一步蔓延,多个国家COVID-19发病人数快速增加,且国外报道的COVID-19新增确诊病例数已超过了中国新增确诊病例数,因此世界范围内的疫情防控形势十分严峻[4]。WHO在2020-02-28将COVID-19疫情全球风险级别由之前的“高”上调为“非常高”[5]。

COVID-19作为一种新发传染病在国内外掀起了研究热潮,现已有多项关于COVID-19临床研究的文献发表,但多数研究以某医院或某地区为主,样本量较少,导致报道的临床症状、实验室检查指标及影像学检查结果等并不完全一致。近期SUN等[6]进行的Meta分析结果显示,89.1%的COVID-19患者出现发热,72.2%出现咳嗽。但该研究纳入文献较少,且近期又有较多大样本的临床研究发表,报道的结果也不完全一致[7-9]。本研究采用系统评价方法,分析COVID-19患者的临床特征,以为指导临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台和维普网(VIP)等数据库,中文检索词:2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、新型冠状病毒;英文检索词:Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2,采用网上数据库检索和手工检索,并追溯纳入文献的参考文献,采用主题词和自由词相结合的方式,并根据不同数据库特点进行调整。检索时间均为2020-01-01—2020-03-04。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 (1)研究类型:队列研究、病例对照研究、病例分析;(2)研究对象:中国COVID-19患者,均符合中华人民共和国国家卫生健康委员会、国家中医药管理局制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》[10]中的COVID-19诊断标准;(3)观察指标:性别、临床症状(包括发热、干咳、乏力、肌肉疼痛、头痛、腹泻、咳痰、呼吸困难、胸闷气促、恶心呕吐、咽痛、无症状)、实验室检查指标〔包括白细胞计数(WBC)、淋巴细胞分数、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体〕异常情况。

1.2.2 文献排除标准 (1)重复发表;(2)仅有患病率、病死率等,无与本研究观察指标相关的流行病学分析;(3)短篇病例报道及样本量<40例;(4)分析数据不全或缺失,无法获得完整数据及全文文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究员根据文献纳入与排除标准分别独立检索并筛选文献、收集数据并交叉核对,如有分歧及不确定的相关纳入资料则与第三名研究员协商解决。资料提取内容包括第一作者、发表时间、样本量、研究类型、年龄、随访时间、观察指标。

1.4 文献质量评价 本研究为病例系列研究,采用英国国立临床优化研究所(National Institute for Clinical Excellence,NICE)的推荐意见评估文献质量[11],包括:(1)病例系列中病例最好来自不同级别的医疗机构,开展多中心研究;(2)清楚明确描述研究假说或目的;(3)清楚地报道了纳入与排除标准;(4)明确定义观察指标结局;(5)收集的数据应达到预期目标;(6)准确描述患者是连续招募;(7)清楚明确描述研究主要发现;(8)将结局进行分层分析及报道。每个条目计1分,满分8分,总分≥4分为高质量研究[10-11]。由2名研究员独立进行质量评价,并交叉核对结果。

1.5 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行Meta分析。首先对原始率(rate,r)进行双反正弦转换使其符合正态分布,再对转换率(transform rate,tr)进行Meta分析。最后通过公式R=〔sin(tr/2)〕2对结果进行转换得出最后的率(R)及其95%CI,各文献间异质性采用χ2检验(检验水准为α=0.1),同时结合I2定量判断异质性大小。当I2≤50%且P>0.1时,表明各文献间无统计学异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析;当I2>50%或P≤0.1时,表明各文献间存在统计学异质性,则采用敏感性分析以检查异质性来源,在排除明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析;绘制漏斗图,结合Egger's和Begg's检验判断文献发表的偏倚性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 初检检出相关文献2 311篇,根据文献纳入与排除标准最终纳入30篇文献[7-9,12-38],共包含3 290例COVID-19患者。文献筛选流程见图1。

2.2 文献的基本特征及质量评价 共纳入30篇文献[7-9,12-38],其中 14 篇[8-9,17,21-28,30,37-38]为英文文献,26篇[7,12-16,18-20,31-36]为中文文献。纳入研究的文献质量评分为5~8分,均为高质量研究(≥4分)。文献质量评价的扣分点主要为单中心研究及未明确说明纳入与排除标准,纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of involved studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 性别分布 30篇文献[7-9,12-38]报道了COVID-19患者性别,各文献间有统计学异质性(I2=71.9%,P<0.001),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,COVID-19患者中男性占55.4%〔95%CI(52.0%,58.9%)〕,见图2。

2.3.2 各个临床症状发生率 COVID-19患者发热发生率为77.7%〔95%CI(69.7%,84.7%)〕、 干咳发生率为 60.7%〔95%CI(55.4%,65.9%)〕、乏力发生率为43.5%〔95%CI(34.9%,52.3%)〕、咳痰发生率为29.3%〔95%CI(21.9%,37.4%)〕、 肌肉疼痛发生率为 27.7%〔95%CI(21.3%,34.7%)〕、胸闷气促发生率为 23.7%〔95%CI(16.8%,31.4%〕、 呼吸困难发生率为 21.1%〔95%CI(12.7%,31.0%)〕,少数患者出现恶心呕吐(7.4%)、腹泻(8.8%)、头痛(14.2%)和咽痛(13.1%),而6.6%患者无临床症状,见表2。

2.3.3 实验室检查指标 COVID-19患者中WBC正常者占比为62.9%〔95%CI(55.9%,69.6%)〕,CRP升 高者占比66.6%〔95%CI(56.0%,72.9%)〕,淋巴细胞分数降低发生率为49.5%〔95%CI(40.8%,58.3%)〕,WBC降 低发生率为23.7%〔95%CI(18.7%,29.0%)〕;少数患者D-二聚体(18.4%)和降钙素原(17.1%)升高,见表3。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

表2 COVID-19患者不同临床症状Meta分析结果Table 2 Meta analysis of different clinical symptoms in COVID-19 patients

表3 COVID-19患者实验室检查指标Meta分析结果Table 3 Meta analysis of different laboratory examination results in COVID-19 patients

2.4 敏感性分析 30篇文献[7-9,12-38]报道了COVID-19性别分布,针对男性患者的率进行敏感性分析,依次剔除每项研究后重新合并统计量,结果均未发生方向性改变,见图3。

2.5 发表性偏倚分析 针对COVID-19患者性别分布,绘制发表偏倚漏斗图发现,各研究男性占比左右分布对称性欠佳,Egger's和Begg's检验的P值分别为<0.001、0.002,提示可能存在文献发表性偏倚,见图4。

3 讨论

新型冠状病毒(2019-nCoV)是一种β属的冠状病毒,为正链单股RNA病毒[39]。在过去的20年中,人类共出现了3次致死性较高的冠状病毒感染疾病,包括2003年的非典型性肺炎(severe acute respiratory syndrome,SARS)、2012年的中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)及2019年的COVID-19[40]。作为一种新发传染病,掌握其临床特征,特别是早期临床表现,可以早期发现并隔离患者,从而最大限度地控制该疾病在人群中的传播。

图2 COVID-19患者男性占比的森林图Figure 2 Forest plot for proportion of male of COVID-19 patients

图3 纳入研究的男性COVID-19患者的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis of the proportion of male in COVID-19 patients

图4 纳入研究发表偏倚的漏斗图Figure 4 Funnel plot indicating publication bias in the studies included in the meta-analysis

本研究采用Meta分析的方法对我国3 290例COVID-19患者进行系统分析,结果显示:COVID-19患者以男性较多,患者最常见的症状为发热(77.7%)、干咳(60.7%)和乏力(43.5%),与SUN等[6]研究结果一致。也有部分患者出现胃肠道症状,如恶心呕吐和腹泻等。因此,对于有疫区或可疑人员接触史的患者,发热门诊的医师应高度重视非呼吸系统症状的识别。本研究中还有6.6%为无症状患者,国家卫生健康委制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[41]指出,无症状感染者也可能成为传染源。因此,在社区防控工作中,应详细调查居民的流行病学史,早期筛查出无症状感染者从而最大限度控制该病的传播。外周血中,多数患者WBC正常、淋巴细胞分数减少、CRP升高,PCT一般不高,说明COVID-19以病毒感染为主,临床中应注意甄别有无合并细菌感染,避免常规应用抗生素。

本次Meta分析纳入研究较多,样本量也较大,纳入研究的质量较高。通过逐一剔除各个研究后进行敏感性分析,结果均未发生明显改变,说明本次研究结果较可靠,代表性高。但本研究也有一些局限性:(1)存在发表偏倚;纳入研究多为单中心研究,还可能存在入院偏倚、选择偏倚;(2)纳入的研究多为小样本研究,检验效能可能不足;(3)多数研究未明确患者的纳入标准、患者的病程、病情轻重程度不一致等,可能导致临床异质性;(4)纳入研究均为回顾性研究,无法控制混杂因素的影响。Meta分析结果的异质性较大,因分析指标太多,未对各个结局指标均进行亚组分析和敏感性分析,未能找到全部异质性来源,这些均将影响Meta分析的准确性。

综上所述,COVID-19患者以男性居多,常见的临床表现为发热、干咳和乏力,肌肉疼痛、咳痰、胸闷气促、呼吸困难也较常见,少数患者出现恶心呕吐、腹泻、头痛、咽痛等,部分患者无任何临床症状。另外,多数患者WBC正常、淋巴细胞分数降低、CRP升高,部分WBC降低,仅少数患者出现D-二聚体升高及PCT升高。受纳入研究质量的影响,上述结论尚需更多高质量的研究予以证实。

作者贡献:朱洁云负责论文撰写并对文章负责;庞杰龙进行论文的构思与设计、可行性分析,论文的修订;钟枝梅、吉攀负责收集资料、提取数据及数据分析;李红园、何翠影进行文献检索、收集资料、数据整理与分析;张剑锋进行审校,并对文章整体负责,监督管理。

本文无利益冲突。

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