磷酸肌酸治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效及其对心力衰竭标志物的影响研究

李雪辉，邢艳秋，张霞，陈焕芹，王志浩，宋一平，张珍，凌明英

心力衰竭是各种心血管疾病的严重阶段和终末阶段，其好发于老年人群，早期诊断并给予最优治疗方案对改善心力衰竭患者预后非常重要[1]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]推荐脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）用于心力衰竭的诊断和疗效评估。近年随着临床对心力衰竭病理生理机制的研究深入，半乳糖凝集素3（Galectin-3）、ST2蛋白、和肽素（Copeptin）等新的生物学标志物在评估心力衰竭预后方面的价值逐渐得到认可。外源性磷酸肌酸可促进三磷酸腺苷（ATP）的转运及利用，改善心肌能量代谢，但其对老年慢性心力衰竭的作用尚不完全清楚。本研究旨在观察外源性磷酸肌酸治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效及其对心力衰竭标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年3月—2016年6月在山东大学齐鲁医院老年心血管内科、心内科、急诊心内科住院治疗的老年慢性心力衰竭患者80例，均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[3]中的慢性心力衰竭诊断标准。根据住院编号并采用随机数字表余数法将所有患者分为对照组和磷酸肌酸组，每组40例。磷酸肌酸组中2例患者治疗期间因个人原因退出试验。两组患者性别、年龄、原发心脏病、纽约心脏病协会（NYHA）分级比较，差异无统计学意义（P>0.05，见表1），具有可比性。本研究经山东大学齐鲁医院医学伦理委员会审核批准，并在中国临床试验注册中心备案（注册号2014041），所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄>60岁；（2）NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级；（3）左心室射血分数（LVEF）≤40%。排除标准：（1）急性心力衰竭者；（2）对磷酸肌酸过敏或禁忌者；（3）合并恶性肿瘤、严重感染、严重肝肾功能不全者。

1.3 治疗方法 参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[3]，对照组患者采用慢性心力衰竭标准药物治疗方案，包括正性肌力药、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）、 β-受体阻滞剂等。磷酸肌酸组患者在对照组基础上给予了磷酸肌酸钠（商品名：莱博通，哈尔滨莱博通药业有限公司生产，国药准字H20054352）1 g溶于0.9%氯化钠溶液50 ml静脉滴注，2次/d；两组患者均连续治疗7 d。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 根据临床症状、体征及NYHA分级改善程度判定两组患者临床疗效[4]，无效：心力衰竭症状、体征及NYHA分级无改善或恶化；有效：心力衰竭症状及体征有所减轻，NYHA分级改善1级；显效：心力衰竭症状及体征消失或基本消失，NYHA分级改善≥2级。

1.4.2 心力衰竭标志物 比较两组患者治疗前后血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平差值，均采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法进行检测，其中Galectin-3、Copeptin试剂盒购自武汉华美生物科技有限公司，ST2蛋白试剂盒购自美国Abcam公司。

1.4.3 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，主要包括心动过速、低血压等。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，年龄及血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平为计量资料，采用Kolmogorov-Smirnov test检验数据的正态性，符合正态分布时以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布时以M（QR）表示，组间比较采用非参数检验；性别、原发心脏病、NYHA分级及不良反应为计数资料，组间比较采用χ2检验；临床疗效为等级资料，组间比较采用秩和检验；心力衰竭标志物与老年慢性心力衰竭患者NYHA分级的相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 磷酸肌酸组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-1.974，P=0.048，见表2）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 两组患者治疗前后血清心力衰竭标志物水平差值比较 磷酸肌酸组患者治疗前后血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平差值大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05，见表3）。

2.3 不同NYHA分级患者治疗前血清心力衰竭标志物水平比较 不同NYHA分级患者治疗前血清NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；NYHA分级Ⅳ级患者血清Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平高于Ⅲ级，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。

表3 两组患者治疗前后血清心力衰竭标志物水平差值比较Table 3 Comparison of difference value of serum levels of heart failure markers before and after treatment between the two groups

表4 不同NYHA分级患者治疗前血清心力衰竭生物标志物水平比较Table 4 Comparison of serum levels of heart failure markers in patients with different NYHA grade before treatment

2.4 相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，治疗前血清Galectin-3（rs=0.775，P<0.001）、ST2蛋 白（rs=0.347，P=0.028）、Copeptin（rs=0.278，P=0.048）水平与老年慢性心力衰竭患者NYHA分级呈正相关，而治疗前血清NT-proBNP水平与老年慢性心力衰竭患者NYHA分级无直线相关关系（rs=0.062，P=0.663）。

2.5 不良反应 治疗期间，对照组患者中1例发生心动过速、1例发生低血压，不良反应发生率为5.0%（2/40）；磷酸肌酸组中1例发生室性心动过速、1例发生低血压，不良反应发生率为5.3%（2/38）。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.212，P=0.645）。

3 讨论

心力衰竭是临床常见的心血管疾病，其发病率及病死率均较高，已成为全球范围内较严重的公共卫生问题之一。心肌舒缩是能量依赖过程，心力衰竭患者常因心肌细胞缺血缺氧而导致能量代谢异常。NEUBAUER等[5]通过对心力衰竭患者随访2.5年发现，心力衰竭患者磷酸肌酸下降幅度大于ATP，且与NYHA分级和LVEF相比，磷酸肌酸/ATP比值（能量储备指数）降低对心力衰竭患者总体死亡和心血管死亡的预测价值更高，提示磷酸肌酸/ATP比值是心力衰竭患者心血管死亡的独立预测因子。因此，改善心肌能量代谢成为近年心力衰竭治疗的新靶点。磷酸肌酸含有高能磷酸键，其在心肌中含量较高，并因具有以下多种作用机制而成为心肌多靶标指向药物：外源性磷酸肌酸渗透到心肌细胞可直接为离子泵供给能量[6]，亦可为肌动蛋白-肌球蛋白的滑行供能，进而提高心肌收缩力；除直接供能外，磷酸肌酸还可以保护细胞膜免受理化因素或自由基损伤，减轻细胞过氧化损伤，维持线粒体膜完整及正常氧化磷酸化，减少心律失常的发生，抗血小板聚集，并改善心肌微循环[7]。

目前有关老年慢性心力衰竭治疗方面的循证医学证据较少，且老年人常多病共存，合并用药时易出现药物相互作用、不良反应等，因此老年慢性心力衰竭患者的治疗方案应强调个体化。遗传、炎性因子、氧化应激、生物化学变化、神经内分泌激素、心肌纤维化等多种因素均可促进心肌细胞坏死，并共同促进心力衰竭的发生、发展[8]。因此，与心力衰竭发生、发展密切相关且能代表不同病理生理机制的生物学标志物可为心力衰竭的研究提供多个视角。

NT-proBNP由心室肌细胞在容量扩张或压力超负荷时分泌产生，目前其已广泛用于心力衰竭的诊断、疗效评价及预后评估[9]。Galectin-3是一种β半乳糖苷结合蛋白，可参与细胞的炎性反应和纤维化，直接诱导心室重构，诱发心力衰竭[10-11]。ST2蛋白是白介素1受体家族成员之一，其在心肌细胞机械张力增加时大量产生，进而削弱白介素33（IL-33）/ST2L 信号通路对心肌的有利作用，导致心肌纤维化和心室功能障碍[12]。Galectin-3和ST2蛋白是反映心肌纤维化和心室重构的重要标志物。有长期随访研究表明，Galectin-3和ST2蛋白可预测心力衰竭的发生和死亡风险[13-14]。神经调节肽精氨酸加压素系统（AVP）与慢性心力衰竭的发生、发展密切相关，而Copeptin与AVP共同由精氨酸加压素原前体近乎等量分泌，但Copeptin较AVP性状稳定，检测方便，能从神经内分泌机制反映患者病情，故常用来评估心力衰竭的治疗效果[15]。

本研究结果显示，磷酸肌酸组患者临床疗效优于对照组，治疗前后血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平差值大于对照组；治疗期间两组患者不良反应发生率间无统计学差异，提示外源性磷酸肌酸治疗老年慢性心力衰竭患者的临床疗效确切，能有效降低血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2、Copeptin水平，且安全性较高。2017年《美国心脏病学会基金会/美国心脏协会心衰管理指南》[16]建议使用心肌纤维化生物学标志物（如Galectin-3、ST2蛋白）对中度和重度心力衰竭患者进行危险分层和预后评估（Ⅱb级推荐）。YOSHIKAWA等[17]研究结果显示，Copeptin水平与慢性心力衰竭严重程度有关，可用于心力衰竭早期危险分层及长期临床结局预测。本研究结果显示，NYHA分级Ⅳ级患者血清Galectin-3、Copeptin、ST2蛋白水平高于Ⅲ级；进一步行Spearman秩相关分析结果显示，治疗前血清Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平与老年慢性心力衰竭患者NYHA分级呈正相关，提示血清Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平与老年慢性心力衰竭患者心功能有关。本研究结果还显示，不同NYHA分级患者治疗前血清NT-proBNP水平间无统计学差异，进一步行Spearman秩相关分析结果显示，治疗前血清NT-proBNP水平与老年慢性心力衰竭患者NYHA分级无直线相关关系，分析其原因可能与NT-proBNP在心功能Ⅲ级和Ⅳ级之间表达存在重叠有关，与刘军等[18]研究结果相符。

综上所述，外源性磷酸肌酸治疗老年慢性心力衰竭患者的临床疗效确切，可有效降低血清NT-proBNP、Galectin-3、ST2蛋白、Copeptin水平，改善患者心功能，且安全性较高；但本研究样本量较小，观察时间较短，故外源性磷酸肌酸治疗老年慢性心力衰竭的临床疗效仍有待扩大样本量、延长观察时间进一步证实。

作者贡献：邢艳秋进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；张霞、张珍、凌明英进行研究的实施与可行性分析；李雪辉、张霞、宋一平进行数据收集、整理、分析；李雪辉、张霞进行结果分析与解释；李雪辉负责撰写论文；陈焕芹、王志浩负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。