分化型甲状腺癌术后中西医研究进展

2020-06-19燕树勋刘元炜王颖

世界中医药 2020年10期

燕树勋刘元炜王颖

摘要甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率近年明显上升，目前分化型甲状腺癌（DTC）术后最佳综合治疗方案是“放射性碘（RAI）治疗+促甲状腺激素（TSH）抑制治疗”，靶向治疗也日渐成熟，对DTC术后的生命质量日益关注。DTC术后预后较好，但对于术后并发症缺乏有效手段，中医治疗可改善患者的临床症状及并发症，降低复发率，提高生命质量，本人通过复习相关文献，对DTC术后的研究进展进行综述。

关键词分化型甲状腺癌;术后;中医治疗;生命质量

Abstract Thyroid cancer（TC）is the most common malignant tumor of the endocrine system，and its incidence has increased significantly in recent years.Currently，the best comprehensive therapeutic scheme for differentiated thyroid cancer（DTC）after surgery is “Radioactive iodine（RAI）treatment+Thyroid stimulating hormone（TSH）suppression therapy”，and targeted therapy is also gradually mature，increasingly focusing on the quality of life after DTC.The prognosis after DTC is good，but there is no effective method for postoperative complications.The treatment of traditional Chinese medicine can improve the clinical symptoms of patients and complication，reduce the recurrence rate and improve the quality of life.This paper reviewed the research progress after DTC by reviewing relevant literature.

Keywords Differentiated thyroid cancer; After surgery; Traditional Chinese medicine treatment; Quality of life

分化型甲状腺癌（Differentiated Thyroid Cancer，DTC）发病率约占所有甲状腺癌的95%，是最常见的甲状腺癌，DTC病理类型分为乳头状癌（Papillary Thyroid Cancer，PTC）和滤泡状癌（Follicular Thyroid Cancer，FTC）及Hürthle细胞癌。高发于50岁以下成年女性，男女发病比为1∶2～3。近年国际上甲状腺癌发病明显增加，上升幅度约为5.6%～7.0%，增长之快列恶性肿瘤之首[2]。我国甲状腺癌发病趋势同国际上一致，2013年，我国255个肿瘤登记处登记甲状腺癌新发病例约14万，女性年发病率增长18.3%[3]。

1 现代医学对DTC术后的研究概况

1.1 DTC术后TSH抑制治疗 DTC作为激素依懒性肿瘤，术后甲状腺激素分泌不足，一般采用左甲状腺素钠片（Levothyroxine Sodium Tablets，L-T4）进行补充，此外，L-T4还可以抑制垂体分泌促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH），达到抑制肿瘤细胞生长的目的[4]。TSH水平是甲状腺癌的独立危险因素：体外研究发现，DTC细胞中存在TSH受体，TSH刺激能增加腺苷酸环化酶的表达，促进癌细胞的生长，随TSH血清浓度增加，恶性检出率亦随之增加[5]。TSH抑制可在一定程度上抑制肿瘤细胞生长，降低DTC的复发率和死亡率[6]。根据病情危险度分级，TSH目标不同，一般建议在治疗初期将初期降低危患者TSH水平控制在0.1～0.5 mU/L，而中、高危抑制在<0.1 mU/L水平;在给予L-T4的时机上，术后因手术损伤，大量甲状腺激素进入血液，过早补充甲状腺激素可能出现一过性甲亢，应参考TSH血清水平，其高于正常参考值，则启动L-T4治疗，一般建议全切除术后2～5 d前后给予L-T4干预，而患侧叶及峡部切除者考虑于术后7～13 d予L-T4口服，避免出现甲亢[7]。另外，长期TSH抑制，患者长期处于亚临床甲亢状态，常见不良反应包括高代谢症状，可能增加绝经期妇女发生骨质疏松、心血管相关事件发生风险。

1.2 放射性碘（Radioactive Iodine，RAI）治疗 RAI是治疗甲状腺癌的重要手段，DTC的生物学特性为多灶性（80%），甲状腺双侧叶中均发现癌灶比例高达31.2%[8]，且早期就容易发生颈部淋巴结转移，发生率在50%以上[9-10]，评估术后分期、危险分层后，部分DTC患者须在术后行131I方式治疗[11];多项研究结果表明[12-13]，DTC术后采取RAI治疗，能够有效降低复发率及转移率，且有利于降低后期评估甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）水平及131I全身显像检测后期随访的干扰。131I释放的β射线会破坏甲状腺组织，从而达到去除手术残余和（或）不能切除的组织及潜在的转移灶的目的。目前，RAI治療主要针对中高危人群，对低危DTC术后患者是否需要行131I清甲治疗仍然存在争议，一部分学者认为清甲对低危患者的复发及死亡率影响均不大，并增加继发性肿瘤及其他并发症发生的风险;另有研表明究，131I清甲并不能改善低危分化型甲状腺癌患者死亡率和生存率，但可以降低复发率[14];目前普遍认为131I治疗是安全的，但是仍可能产生一些潜在的并发症。特别是当残留甲状腺组织较多及治疗剂量偏大时，可能出现颈部水肿、腮腺损伤、放射性甲状腺炎等，大剂量和（或）多次131I治疗，可能会增加多器官障碍的风险，包括胃肠道、肺、造血系统、唾液腺以及性腺[15-16]。影响清甲成功率的因素包括131I剂量、残留甲状腺对131I摄碘率、是否存在转移灶、TSH及TG水平相关，与DTC的病理类型无关，与手术范围相关，甲状腺全切术、近全切术和腺叶+峡部切术的首次清甲的成功率分别为64.5%，33.3%和16.7%[17]。清甲的成功率随131I剂量增加而升高，但当治疗剂量达到3.70 GBq时，增加剂量是否能够提高疗效仍存在分歧[18]。

1.3 DTC术后的靶向治疗 DTC的是分子靶向治疗的药物靶点，尤其适用于碘难治性分化型甲状腺癌的治疗，难治性DTC多失去分化表型，丧失摄碘功能，常见于转移性，靶向治疗通过靶向干预，抑制DTC细胞的增值和血管生成，增加其对对放射性碘的敏感性。目前，索拉菲尼及卡博替尼已批准用于碘难治性甲状腺癌，其中，索拉菲尼亦用于转移性DTC治疗，达拉非尼、乐伐替尼等药物也分别进入Ⅱ期、Ⅲ期临床实验;靶向治疗特异性强，效果良好，但其价格昂贵，不良反应较多[19]。

1.4 DTC术后的生命质量 DTC术后预后良好，他们90%以上都能有10年以上的生存率，分化型甲状腺癌术后状态也逐渐成为一种慢性疾病状态，因此近年来DTC术后生命质量倍受关注;生命质量（Quality of Life）是一种综合的生存状态的体验，包括多个方面的维度，与个体的自我期望、认知及社会、文化价值体系息息相关，不仅仅是身体功能稳定及心理健康，更包括家庭关系及社会生活等范畴[20]。

对肿瘤患者而言，通过手术生命得到了延续，但术后心理生理上面临较大挑战。分化型甲状腺癌术后需要重新适应生理、症状体验的变化，以及基于此基础上的心理负担、社会家庭的巨大挑战;个体心理及机体调节能力的下降，对其生命质量造成了严重的负面影响。

这种生理及心理负担以引起患者抑郁焦虑状态，处于防范的应激状态，应激对免疫功能有着明显的抑制作用，加之术后长期处于亚临床甲减状态，大多数患者会产生紧张不安情绪，处于焦虑、抑郁状态，这在一定程度上影响了术后的康复进程，多项研究结果表明，甲状腺癌术后多发于中青年女性，他们生活压力较大，对疾病的预后有顾虑颇多，其角色功能和情绪功能较正常人群差;青年人群患者更易出现较严重的抑郁情绪[21]。所以，在药物及手术治疗的同时，改善疾病及治疗所致的躯体不适，缓解患者不良情绪，增强对疾病的认识和建立生活的信心，对提高生命质量方面有着重大意义。

2 中医学认识及治疗DTC术后

分化型甲状腺癌属于中医学“石瘿”范畴。《外台秘要》说“石癭不可治”，这与单纯内科治疗无法治愈甲状腺癌认识相近。DTC发病主要与饮食及情志相关。古文中早有记载，瘿病的发生有明显的地域差异，这主要是由于各地的饮食所致;现代研究表明，碘摄入过多，维生素D摄入不足，会增加DTC的发病风险。情志因素与石瘿发病的密切相关，情志内伤，气机紊乱，影响气血运行、脏腑功能，病理产物堆积，气滞、血瘀、痰凝胶结于颈前，发为石瘿。现代研究也证明这一点，甲状腺疾病患者在确诊罹患甲状腺疾病前5年所遭遇负性事件次数及强度明显升高，与悲伤、抑郁、思虑过多等因素相关[22]。

2.1 病机分析病机分析上，DTC术后的证型由术前演化而来，同时受手术、RAI治疗及TSH抑制治疗影响，石瘿病机可概括为“气、瘀、痰、毒”，乃气滞与痰浊、瘀毒病结颈前而成;多属虚实夹杂，DTC早期癌毒虽盛，正气未损，以实证多见，实证以气郁，血瘀，痰阻，肝火多见，晚期由实至虚，气血津液耗伤，甚则阴阳具损[53];病位主要责于肝脾，肝失疏泄而气机郁滞，脾失健运而痰湿内生，气郁痰阻血行不畅而成瘀，痰瘀交阻而酿毒;脾虚气血生化无源，痰瘀郁阻不行化火伤阴耗气，导致气血津液损伤，日久阴损及阳;此外，手术及放射性碘治疗耗伤气血，损伤人体正气，术后“残血”留置，阻滞气血运行;而补充L-T4可恢复甲状腺功能，根据甲状腺激素其主生长发育的生理特性，可以推断其为温热性质，亦容易津伤气耗。刘宇[23]等整理了近20年甲状腺癌中医诊疗文献，总结分析DTC癌术后的常见为阴虚、气滞血瘀、肝气郁滞;周玉[24]等总结了304例甲状腺癌术后中医症候聚类分析，总结出术后常见证型为肝郁气滞证、瘀热伤阴、气阴两虚、气血两虚及脾肾阳虚证型;刘思洁[25]分析了甲状腺癌术后中医症候特征，其中实证多见肝郁痰阻，虚证以气虚、阴虚为主;一些医家认为甲状腺癌术后病因病机与年龄、性别关系密切，表现为虚实夹杂，甲状腺癌术后早中期以实证居多，晚期以虚证居多：实证主要为：风热犯表、气郁痰阻、气滞血瘀、肝火旺盛及瘀毒阻滞证5个证型;虚证主要为：气血两虚、气阴两虚及阴阳两虚证3个证型。

2.2 DTC术后的中医辨证论治中医能够把握疾病特点，不只局限于病灶部位，而将患者作为一个整体，使局部治疗与整体治疗相结合;治疗时，消除病理产物的同时，纠正机体气血阴阳的失衡，最终达到恢复脏腑功能的目的。大量的临床实践也证实了在手术、131I、TSH抑制治疗后应用中医药治疗具有明显的优势。体现在有助于改善患者临床症状，有助于降低术后复发率，有助于增强患者体质，提高患者机体免疫功能。张惠明等[26]通过中医药干预，观察组临床症状明显好转（83.3%），高于对照组（50.0%），2组间差异有统计学意义。邢栋等[27]应用益气化瘀发干预气虚血瘀证患者，与对照组比较，观察组中医症状评分明显下降;游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine，FT3）、游離甲状腺素（Free Thyroxine，FT4）水平上升，TSH、TG水平下降，外周白细胞及血红蛋白水平上升，均具有统计学意义。张鹤[28]等应用补中益气汤干预甲状腺癌术后，和明显改善临床症状，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。此外，中医药治疗有助于软化后颈部凸起性瘢痕，减轻手术疤痕;有助于减轻手术、RAI、TSH抑制治疗的不良反应及并发症;吴峰等[29]运用活血祛瘀法有效改善了甲状腺癌术后颈部水肿等症状;另外，针灸治疗可改善术后声音嘶哑、失音症状[30];李旭枝[31]应用平消胶囊干预分化型甲状腺癌术后RAI所致不适症状，效果良好，与对照组比较，干预前后临床症状评分、卡氏评分及白细胞计数的差异均有统计学意义;方兆风[32]在甲状腺癌辨证论治基础上加用动物类中药软坚散结消癥，可改善治疗甲状腺癌术后手术瘢痕凸起，质地坚硬。此外，中药可辅助改善对术后焦虑、抑郁状态。

3 结语

分化型甲状腺癌是一种对术后全面康复治疗缺少认识的疾病，现代医学在DTC术后康复方面尚缺乏特异有效的药物和方法，中医治疗可缓解临床症状，减轻并发症，提高免疫力，改善生命质量，降低术后复发率，从而助于患者的全面康复以及最后的带瘤正常生存，安全有效且不良反应低，但中医药关于术后的证型尚无统一标准，辨证治疗缺乏循证医学证据，导致DTC术后仍存在治疗方案多样、治疗不规范等问题。因此，研究规范有效的DTC术后中医辨证论治标准意义重大。

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