83例淋巴结阴性直肠神经内分泌肿瘤的临床病理特征*

韩登① 苏雯婷① 李靖涛③ 王超 祁志荣 罗杰④ 谭煌英

直肠神经内分泌肿瘤（rectal neuroendocrine neoplasms，R-NENs）是一类起源于肠道神经内分泌细胞的少见肿瘤，多为无功能性，缺乏特异性临床表现；少部分为功能性，肿瘤可分泌活性激素并引起特异性临床表现（如类癌综合征）。近几十年，R-NENs发病率及患病率逐年上升。根据美国SEER数据，R-NENs的发病率为1.10/10万例，患病率从1993年的1/10万例升至2012年的14/10万例［1］。来自亚太地区的数据显示，直肠是消化系统神经内分泌肿瘤中最常见的发病部位，分化良好的早期患者占绝大多数［2-5］。目前国内针对淋巴结阴性R-NENs的临床病理特征认识不足，本文总结2012年12月至2019年12月中日友好医院近8年淋巴结阴性R-NENs患者的临床病理资料，报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2012年12月至2019年12月间中日友好医院就诊的R-NENs地共314例，选择标准为分化良好的R-NENs、患者均通过行超声内镜（EUS）/腹盆CT/核磁或全身奥曲肽扫描等检查、未发现肿瘤周围有异常淋巴结、以及外科治疗后病理提示未见肠周淋巴结转移、临床病理资料完整，共83例患者为研究对象。分析患者的性别、首诊年龄、就诊原因及肿瘤的部位、数目、大小、浸润深度、病理分级、临床分期、治疗方式等，并采用电话、门诊复查、住院等方式对患者进行随访，对所采集的数据行统计学分析。

1.2 病理分级及分期标准

本研究病理分级标准采用2010年世界卫生组织（WHO）对胃肠胰神经内分泌肿瘤的分类分级标准［6］，将其分为3 类。1）NET（neuroendocrine tumor）：分化良好的神经内分泌肿瘤（G1、G2）；2）NEC（neuroendocrine carcinoma）：分化差的神经内分泌癌（G3）；3）MANEC（mixed adenoneuroendocrine carcinoma）：混合性腺神经内分泌癌（G3）。临床分期采用AJCC TNM分期系统（第7版）［7］。

1.3 统计学分析

数据分析使用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。计量资料以（）表示，计量资料、等级资料、计数资料之间的相关性采用Spearman 等级相关分析，采用Kaplan-Meier 法进行R-NENs 的预后生存状况分析，生存分析终点为复发。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料

83 例无淋巴结转移的R-NENs 患者中，男性49例（59.0%）、女性34例（41.0%），男女比例约为1.4：1；年龄22～80岁，平均年龄（43.3±11.4）岁；男性与女性年龄之间无显著性差异。61 例（73.5%）出现消化道非特异性症状（腹胀、腹痛、腹泻、便秘、便血、皮肤潮红等），20 例（24.1%）因体检发现肿瘤，2 例（2.4%）因便血行痔疮切除术意外发现（表1）。

表1 83例淋巴结阴性R-NENs患者临床病理特征

2.2 肿瘤特点分析

内镜下肿瘤发病数目多以单发为主，单枚75 例（90.4%），少数为多发；肿瘤距肛缘范围1.0～15.0 cm，平均距离（5.7±2.6）cm，距肛缘＜5.0 cm 50例（60.2%），6.0～10.0 cm 32例（38.6%），＞10.0 cm 1例（1.2%）；肿瘤直径0.2～5.5 cm，直径≤1.0 cm 76例（91.6%）；肿瘤浸润黏膜层及黏膜下层80例（96.4%），浸润固有肌层3例（3.6%，表1，图1）。Spearman等级相关分析提示肿瘤大小与浸润深度具有显著相关性（P=0.030），肿瘤直径越大，浸润深度可能越深。

2.3 病理分级及肿瘤分期

83 例诊断为分化良好的R-NENs，G1 患者65 例（78.3%），G2患者18例（21.7%），Ki-67指数平均值为（2.1±1.7）%；免疫组织化学法检测CgA 阳性29 例（34.9%），阴性54例（65.1%，图2）。

采用Kaplan-Meier 生存法分析得出肿瘤分级G1与G2 差异具有统计学意义（P=0.001），G1 患者预后复发情况好于G2（图3）。Spearman 等级相关分析提示Ki-67 阳性指数与肿瘤浸润深度具有相关性（P=0.032），Ki-67 指数越高，肿瘤浸润深度可能越深；肿瘤分级与肿瘤直径具有显著相关性（P=0.012），肿瘤分级越高，肿瘤直径可能越大。

本研究83例患者中，肿瘤分期Ⅰ期78例（94.0%），ⅡA 期5 例（6.0%），Spearman 等级相关分析提示肿瘤分期与肿瘤数目、术后复发具有显著相关性（P=0.020，P=0.008）。

图1 R-NENs超声内镜下表现

图2 R-NENs的病理学特征

图3 WHO肿瘤病理分级相关生存曲线

2.4 治疗方式

本研究83 例淋巴结阴性R-NENs 患者中，67 例（80.7%）接受内镜下治疗（EMR/ESD），16 例（19.3%）接受手术切除。接受内镜治疗的患者肿瘤直径平均为（0.7±0.3）cm，Ki-67指数平均为（1.9±1.4）%，2例肿瘤浸及固有肌层；接受手术治疗患者平均肿瘤直径（1.3±1.4）cm，Ki-67平均指数为（2.9±2.5）%，1例肿瘤浸及固有肌层。采用Kaplan-Meier 法分析得出内镜下治疗与手术治疗的手术方式比较，差异具有统计学意义（P=0.031，图4）。

2.5 预后分析

随访时间3～90 个月，平均随访时间（30.3±19.8）个月，中位随访时间24个月，5年生存率100%。83例患者中2例复发（2.4%），肿瘤直径分别为5.5、0.8 cm，浸润深度为固有肌层、黏膜下层，Ki-67 阳性指数分别为6%、4%，分级均为G2，临床分期分别为ⅡA 期、Ⅰ期。本研究中83例淋巴结阴性R-NENs 术后复发率较低，预后较好（图5），Spearman 等级相关分析提示肿瘤复发与Ki-67 阳性指数具有显著相关性（P=0.025），Ki-67指数越高，术后越可能复发。

图4 治疗方式相关生存曲线

图5 复发生存曲线

3 讨论

R-NENs虽为罕见肿瘤，但发病率呈显著上升趋势，主要原因是结直肠镜的广泛普及使更多的R-NENs在早期即被发现［8］。在R-NENs中，早期分化良好的占绝大多数。黄玉庭等［9］研究5 437例R-NENs患者，肿瘤TNM分期Ⅰ期为79.2%、Ⅱ期为7.5%。本研究83例淋巴结阴性R-NENs患者中，发病年龄多集中在中年，男性多于女性，肿瘤直径大多数≤1.0 cm，浸润深度以黏膜层及黏膜下层为主，距肛缘多数＜8.0 cm，多位于直肠下段，肿瘤分级多为G1，TNM分期多数为Ⅰ期。从淋巴结阴性R-NENs的性别、年龄、内镜下表现、分级、分期来看，与国内外大多数报道相比大体一致［9-11］。

R-NENs 发展缓慢，往往在未发生转移时被发现，转移率较低。发生淋巴结转移和远处转移的概率分别为5%、1%［12］。Sohn等［13］发现肿瘤直径及肿瘤病理学分级与淋巴结的转移相关，当肿瘤直径＞2.0 cm时，淋巴结转移的概率约60%～80%，而直径＜1.0 cm的直肠NENs 仅3%发生淋巴结转移，淋巴结转移的重要危险因素是肿瘤直径＞2.0 cm（P=0.003）和病理分级G2，G3，（P=0.001，P=0.008）。本研究中2 例患者肿瘤直径＞2.0 cm，其中1例肿瘤直径4.0 cm，Ki-67指数为5%，另1 例患者肿瘤直径5.5 cm，Ki-67 指数为6%。有报道［14］98 例R-NENs 中，G1 为86 例，其中2例转移；G2为8例，其中6例转移；G3为4例，全部转移。Motohiro 等［15］研究显示，200 例R-NENs 中，淋巴结阳性53例，肿瘤平均直径为（1.25±0.35）cm；淋巴结阴性147例，肿瘤平均直径为（0.85±0.38）cm。本研究83例淋巴结阴性R-NENs患者肿瘤平均直径为（0.8±0.7）cm，说明大多无淋巴结转移的肿瘤直径＜1.0 cm，G1 为主；当肿瘤直径较大，同时病理分级较高时，肿瘤转移的风险极大，在临床中发现此类患者，应高度警惕，及时行CT或奥曲肽扫描等检测，评估肿瘤是否转移。

EUS对于R-NENs的诊治意义重大，其可以通过对肿瘤起源层次、大小、回声特点等对肿瘤分期评估。欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南建议使用EUS 评估肿瘤大小、浸润深度、淋巴结受累等［16］。有报道38例R-NENs，平均大小为0.79 cm，通过EUS检查，37 例患者肿瘤浸润为黏膜层或黏膜下层，仅1例浸及固有肌层［17］。本研究83 例淋巴结阴性患者中，肿瘤浸润深度以黏膜及黏膜下层为主，共80 例（96.4%），固有肌层3例（3.6%），浸及固有肌层的3例患者肿瘤直径分别为0.8、1.0、5.5 cm，肿瘤直径与浸润深度呈正相关，直径超过1.0 cm，更容易浸润固有肌层。值得一提的是少数肿瘤直径也可能浸及固有肌层。因此，对于R-NENs 患者建议进行EUS 评估，以决定正确的治疗方式。

对于无淋巴结转移R-NENs 的治疗方法取决于肿瘤直径、浸润深度，选择内镜下切除或手术切除，术后少数发生复发或转移。有研究报道对于肿瘤直径＞1 cm，淋巴结转移率较高，建议早期进行淋巴结清扫术［18］。目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，对于直径＜1 cm 的R-NENs，因其转移风险低，建议内镜下切除，对于肿瘤直径1～2 cm且浸润黏膜下层以内的建议内镜下切除；肿瘤直径＞2 cm，或浸润固有肌层的应行外科手术［19-20］。Joon 等［21］对66 例淋巴结阴性R-NENs患者均通过内镜下切除，术后均未见复发或转移。Sung等［22］对77例淋巴结阴性R-NENs 患者均通过内镜下治疗，仅1 例复发。本研究83例R-NENs 患者中，67 例（80.7%）选择内镜下切除，16 例（19.3%）行手术切除。其中2 例复发（1 例内镜下治疗，1例手术切除），肿瘤分级均为G2。采用Kaplan-Meier法分析得出，对于预后复发患者接受内镜下治疗好于外科手术，原因可能与接受手术的患者肿瘤直径更大，Ki-67指数更高有关。由于本研究病例较少，仍需要更大的样本统计证明两种治疗方式的优劣势。

淋巴结阴性R-NENs生存率高，生存期较长。有报道R-NENs 生存率高至95%［3］。本研究对83 例早期R-NENs 进行随访，随访时间3～90个月，平均随访时间（30.3±19.8）个月，中位随访时间24 个月，5年生存率100%。本研究的患者生存期与国内外报道大体一致［1，9］。

总之，R-NENs中早期分化良好的占绝大多数，无淋巴结转移。虽然肿瘤恶度性较低，但规范化诊治尤为重要。应认识到EUS检查对于淋巴结阴性R-NENs的重要性，肿瘤直径≤1.0 cm，少数患者肿瘤也会浸及固有肌层，因此建议患者早期行EUS检查，评估肿瘤的状况，以决定正确的治疗方式。内镜下治疗为淋巴结阴性R-NENs的主要治疗方式，而对于肿瘤浸及固有肌层的，建议患者行外科手术。多数患者预后良好未复发，但是对于肿瘤直径＞2.0 cm并且Ki-67指数较高的患者，其转移或复发的概率相对较大，应密切随访。