托吡酯单药治疗儿童癫痫的长期随访调查

张 蕾, 吴 波, 邓 谦, 李成成

托吡酯单药治疗儿童癫痫的长期随访调查

张 蕾, 吴 波, 邓 谦, 李成成

（襄阳市第一人民医院，湖北 襄阳 441000）

评价托吡酯单药治疗儿童癫痫的长期疗效与安全性。选取2015年1月1日至2015年12月31日所有确诊为癫痫且使用托吡酯单药治疗的54例患儿，其中男性21例，女性33例，评估用药1年、2年、3年的有效率、维持率及不良反应情况，应用统计软件分析计算。用药1年、2年、3年的有效率分别为72.22%、69.57%、65.00%；无发作率分别为48.15%、47.83%、45.00%；维持率分别为85.19%、74.07%、57.41%；服药期间出现体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发、食欲下降、情绪变化、呕吐、鼻出血等不良反应。托吡酯单药治疗儿童癫痫效果较好，不良反应种类多但较轻微，托吡酯单药治疗方案的维持率较高，推荐托吡酯单药用于癫痫患儿。

托吡酯; 随访; 维持率; 不良反应

癫痫（epilepsia）是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫是儿童常见的神经系统疾患之一，口服抗癫痫药物是大部分癫痫患儿的初始治疗方法也是主要的治疗方法[1-2]。因为儿童患者的特殊性，对于自身疾病的管理不及成年人，所以对于儿童癫痫患者长期随诊管理是诊治的重要组成部分。托吡酯（topiramate，TPM）作为首次诊断的全面性发作-肌阵挛性发作、癫痫性痉挛、多种类型发作的癫痫患儿的初始单药治疗一线药物[3]，在临床中应用广泛。本文就一项关于托吡酯的长期开放性自身对照研究基金项目，对数据进行统计分析，讨论托吡酯用于癫痫患儿的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月1日～2015年12月31日襄阳市第一人民医院儿科门诊首次诊断为癫痫且选择托吡酯（25 mg ×60片/瓶，商品名为妥泰）作为初始治疗药物的54例患儿，年龄为6个月～14岁，其中男性21例，女性33例。患儿发病类型为全身性发作22例（强直-阵挛性发作13例，肌阵挛性发作6例，失神性发作3例），局灶性发作例25例（局灶性8例、局灶继发全面性发作4例、癫痫性痉挛5例、多种类型发作4例、难以分型发作4例），West综合征4例，Lennox-Gastaut综合征3例。患儿居住地点分布：襄阳市区36例，襄阳市周边18例（枣阳市2例，南漳县6例，谷城县5例，宜城市1例，老河口市3例，保康县1例）。

1.2 研究方法

1.2.1 实验设计

采用长期开放性自身对照研究，详细记录所有患儿的临床资料，记录内容包括：初次发病日期、发病原因、既往史、家族史、初次诊断日期、相关影像检查结果、给药剂量、随访时间、随访结果等。

1.2.2 治疗方法

采用托吡酯片（西安杨森制药有限公司生产，商品名：妥泰，规格25 mg ×60片/瓶）单药治疗，根据患儿的年龄、体重、癫痫发作类型等特点制定个体化给药方案。托吡酯片起始剂量为0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，每天晚上给药，服用1周后，每间隔1～2周递增0.5～1.0 mg·kg-1·d-1（分2次服用），直到给药剂量达到3.0～6.0 mg·kg-1·d-1，或者达到最佳控制效果为止。

1.2.3 随访方法

向每例患儿的监护人提供用药教育单，在说明注意事项并建立药历后，根据患儿发作频率、发作程度及居住地制订随访计划。采取门诊定期复查和电话追踪随访相结合的方法，要求襄阳市区的患儿在托吡酯片加量期每周门诊复诊1次，襄阳周边县市患儿每2～4周复诊1次；进入稳定期后，襄阳市区患儿每月复诊1次，而周边县市患儿每3月复诊1次。项目组的吴波药师专职记录，张蕾药师定期与家长电话联系，重点了解患儿发作频率、发作类型、给药剂量、托吡酯加药或停药情况及不良反应发生情况，邓谦和李成成医师制定门诊复查时间表。

1.3 疗效判定

进行治疗前、后自身对照研究，以用药前8周平均每周的发作频率作为基础，根据用药后癫痫发作频率减少的比例进行临床疗效评估。有效性的评估包括：(1)完全控制：完全不发作；(2)非常有效：癫痫发作减少75%以上（含75%）；(3)有效：癫痫发作减少50%～75%（含50%）；(4)无效：癫痫发作减少50%以下或癫痫发作无减少甚至加重。

1.4 不良反应

监测患儿在服用托吡酯片期间出现的所有不良反应，对患儿的家属或监护人进行药品不良反应的相关知识讲解，提醒他们注意患儿的异常表现或体征。

1.5 统计方法

运用SPSS 22.0软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算维持率，应用Cox比例风险回归模型计算维持率，并讨论影响维持率的因素。< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析

从开始用药计算，到2016年12月计算1年的有效率（超过1年也算作1年），以此类推，计算2年、3年的有效率。随着用药时间越长，有效率逐渐下降，完全控制无发作率也慢慢下降。结果见表1。

Table 1 Analysis of curative effect of topiramate tablets in different time periods

Note: 1. The effective number of cases includes full control, very effective and effective number of cases. The number of cases without seizures is the number of completely controlled cases. 2. Effectiveness in n years = number of effective cases on December 31 of the nth year / number of cases of maintenance of topiramate monotherapy on January 1 of the nth year

2.2 随访结果

到2018年12月底结束随访时，共有2例患儿因家长更改电话号码而失访（脱失率为3.7%），坚持调查52例（完成随访的占96.30%），其中31例（57.41%）仍坚持单药治疗，加用其他抗癫痫药物治疗的12例（22.22%），不再使用托吡酯片而用其他抗癫痫药物治疗的5例（9.26%），外科手术治疗3例（5.56%），生酮饮食治疗的1例（1.85%）。

2.3 安全性评价

在随访期间，患儿服药期间出现体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发、食欲下降、情绪变化、呕吐、鼻出血等不良反应。因服药患者均为儿童，还有少数不能说话的婴儿，因此部分不良反应的发生不能准确或及时的被患儿监护人发现。不良反应主要在托吡酯片逐渐加量和使用较长时间后出现。到2016年12月底（超过1年也算作1年），共有16例（29.63%）患儿出现不良反应，第2年6例（15%）患儿发生不良反应，第3年9例（19.57%）患儿出现与托吡酯相关的不良反应，具体见表2。

Table 2 Adverse drug reactions associated with topiramate tablets during follow-up (example)

2.4 维持率

维持托吡酯片单药治疗的患儿例数随着用药时间的延长逐渐减少。到2016年12月底（超过1年也算作1年），54例患儿中仍然维持使用托吡酯单药治疗的有46例，1年维持率为85.19%，2年维持率为74.07%，3年维持率为57.41%，具体见表3。运用SPSS统计软件计算托吡酯片的累计维持率，见图1。

Table 3 Maintenance rate of topiramate tablets treated with single drug

Note: The maintenance rate in different time periods is always compared to the initial number of cases (54 cases)

Fig. 1 Maintenance rate of epilepsy in children treated with a single drug of topiramate

2.5 治疗方案调整原因

到2018年12月底随访终止，共有23例患儿不再采用托吡酯片单药治疗的方案，其中8例主要是因为癫痫发作控制不佳，9例主要是因为药物不良反应，2例患儿为1岁以下的婴儿，家长因担心药物的不良反应而停药。2例患儿失访，2例患儿为留守儿童，由爷爷奶奶照顾，认为其症状消失了就自主停药。总的来说，药物不良反应及癫痫发作的控制程度是影响托吡酯片单药治疗方案能否维持的主要原因，见图2。

Fig. 2 Percentage of reasons for adjustment of torbute single-drug treatment plan

3 讨论

癫痫的发生是内在遗传因素和外界环境因素在个体内相互作用的结果。目前，国际抗癫痫联盟（ILAE）分类工作组建议将癫痫病因分为 6 大类：遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明[4]。本项目中的54名患儿，有2名1岁以下的婴儿，病因为围产期缺氧，而其他的1岁以上的儿童及青少年的主要病因为中枢神经系统感染、脑外伤及脑发育异常，与指南[4]中归纳的各年龄段常见病因一致。

TPM最初是作为一项研究的中间代谢产物于1985年在实验室中被偶然发现，其具有与苯妥英钠、卡马西平类似的抗癫痫作用[5]。TPM最初在英国上市，1999年进入中国，至今已有20年。国外关于托吡酯单药或加药治疗癫痫的报道[6-8]证实，其对于全身性发作癫痫、局灶性发作癫痫及癫痫综合征均有较好的效果。国内学者更多关注的是远期疗效及安全性，特别是儿童癫痫患者，因心智还未发育完全，长期用药对于患儿的影响既有生理性的也有社会性的。

毛艳等[9]报道，单用托吡酯治疗婴儿症状性癫痫的1年、2年、3年、4年有效率分别为66.00%、61.90%、58.33%、53.33%；无发作率分别为44.00%、42.86%、41.67%、36.67%。本研究的患儿经过3年的随访，最终的有效率为65%，与以上报道相比，有效率较高，可能与项目中临床药师加强与患儿及患儿家属的沟通，积极的进行用药教育，鼓励患儿配合治疗及定期检查，从而提高用药依从性有关。

药物治疗方案能否维持是评判长期疗效的指标，能够反应药物的有效性和安全性。周伟等[10]报道，用托吡酯治疗儿童原发性全身强直阵挛性癫痫，经过2年的治疗仅2例（7.4%）患儿因控制不佳及不良反应未继续使用。本研究中的1年维持率为85.19%，2年维持率为74.07%，3年维持率为57.41%，本项目中2年维持率不及报道[10]的维持率高，可能与本项目收录的患儿没有特别的甄选癫痫类型有关，《2015新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识》[3]提示，托吡酯片并非对于所有的癫痫类型均为一线药物，因此维持率的高低也与选入患儿的癫痫类型有关。

Wlleless等[11]报道，在新诊断的儿童癫痫患者中分别应用托吡酯100 mg•d-1和200 mg•d-1进行治疗，给药200 mg•d-1剂量的患儿因不良反应退出治疗的人数明显多于前者。本研究中，与以上报道相似，日剂量较大的患儿的不良反应明显较日剂量较小的患儿多，这也是停药的一个很大原因。从表3可看出，随着时间的延长，维持率逐渐下降，到随访终止时，共有9例患儿因不良反应改变治疗方案，占据所有改变治疗方案因素的首位，考虑除了疗效的因素，不良反应的因素对于患儿家属或监护人是否继续维持单托吡酯的治疗方案影响非常大。

对于癫痫患儿的家长来说，最大的担忧是托吡酯对患儿的学习、成长的影响，也就是患儿的认知能力是家长最为关心的方面，而认知功能由多个认知域组成，包括记忆、计算、时间和空间定向、结构能力、执行能力、语言理解、语言表达及应用等方面[12]。全淑燕等[13]采用无对照二分类资料的Meta分析，结果显示，托吡酯对儿童认知功能的影响显著低于卡马西平，托吡酯用量达100 mg·d-1时，会轻微延长反应时间，但不对记忆力造成影响。起始用托吡酯单药治疗和其他抗癫痫药无效转为托吡酯单药治疗，对癫痫儿童认知功能的影响无统计学意义。提示TPM对于患儿的认知功能没有大的影响。本研究收集到的不良反应中表现最多的是体重和消化道的影响，认知功能的影响不大。在随访过程中，有不少家长担忧这方面的问题，本研究工作人员也一直在耐心的讲解和普及相关知识，但是最后还是有2例控制很好的患儿，因家长担忧TPM会对认知功能产生影响而主动停药。

对于药学工作者来说，对于患者或其监护人的及时到位的用药教育要与合理的用药方案共同协作，成为药学服务的两大利器。

[1] TOLAYMAT A, NAYAK A, GEYER J D, et al. Diagnosis and management of childhood epilepsy [J]. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2015,45(1): 3-17.

[2] GLAUSER T A, LODDENKEMPER T. Management of childhood epilepsy[J]. Continuum (Minneap Minn), 2013, 19(3Epilepsy): 656-681.

[3] 中华医学会儿科学分会神经学组. 新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2015,53(10): 734-737.

[4] 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南-癫痫病分册（2015修订版）[M]. 人民卫生出版社: 2015.6.

[5] MARYANOFF B E, NORTEY S O, GARDOCKI J F et al. Anticonvulsant-alkyl sulfamates. 2,3:4,5-Bis--(1-methylethylidene)-beta--fructopyranosesulfamate and related compounds[J]. J Med Chem, 1987,30(5): 880-887.

[6] PRIVITERA M, FINCHAM R, PENRY J, et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1,000 -mg daily dosages. Topiramate YP Study Group [J]. Neurology, 1996,46(6): 1678-1683.

[7] RITTER F, GLAUSER T A, ELTERMAN R D, et al. Effectiveness, tolerability, and safety of topiramate in children with partial-onset seizures. Topiramate YP Study Group [J]. Epilepsia, 2000,4(Suppl ):S82-85.

[8] GLAUSER T A, CLARK P O, McGEE K. Long-term response to topiramate in patients with West syndrome[J]. Epilepsia, 2000,4(Suppl ):S91-94.

[9] 毛艳, 汤继宏, 柴建农, 等. 托吡酯治疗婴幼儿症状性癫痫的长期随访研究[J]. 中国基层医药, 2018,25(7): 854-858.

[10] 周伟, 刘秀琴, 李红, 等. 托吡酯治疗儿童原发性全身强直阵挛性癫痫长期临床疗效的研究[J]. 中华神经医学杂志, 2003(6): 424-426.

[11] WHELESS J W, NETO W, WANG S. Topiramate, carbamazepine, and valproate monotherapy: double-blind comparison in children with newly diagnosed epilepsy[J]. J Child Neurol, 2004,19(2):135-41.

[12] 中国防治认知功能障碍专家共识专家组. 中国防治认知功能障碍专家共识[J]. 中华内科杂志, 2006(2): 171-173.

[13] 全淑燕, 张伶俐, 王凌, 等. 托吡酯对儿童认知功能影响的系统评价和Meta分析[J]. 中国循证儿科杂志, 2015(1): 57-61.

Long-term follow-up investigation of topiramate in the treatment of childhood epilepsy

ZHANG Lei, WU Bo, DENG Qian, LI Chengcheng

(441000,)

To evaluate the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of childhood epilepsy.From January 1, 2015 to December 31, 2015, all 54 children with epileptic diagnosis and treated with topiramate alone, including 21 males and 33 females, were selected to evaluate the effective rates, maintenance rates and adverse reactions for 1 year, 2 years and 3 years. And the statistical software was used to analyze and calculate the effective rates, maintenance rates and adverse reactions.The effective rates of 1 year, 2 years and 3 years were 72.22%, 6957%, 65.00%, respectively, and the no attack rates were 48.15%, 47.83%, 45.00%. The Maintenance rates were 85.19%, 74.07% and 57.41%, respectively. The adverse reactions such as weight loss, abnormal feeling, diarrhea, attention disorder, fever, and alopecia, loss of appetite, mood change, vomiting and epistaxis occurred during the treatment.Topiramate is effective in the treatment of epileptic children with many types of adverse reactions but less severe, and the maintenance rate of topiramate is higher. Topiramate is recommended for epileptic children.

topiramate; follow-up; maintenance rate; adverse reactions

2019-07-09

湖北省襄阳市社会发展领域指导性科技计划项目（Zd201305）

张蕾(1982-), 女(汉族), 湖北襄阳人, 主管药师, 主要从事临床药学研究, Tel.0710-3420315, E-mail 375600062@qq.com。

R742.1

A

（2020）03–0173–07

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.005