头孢哌酮舒巴坦(舒普深)延长及持续输注在绿脓杆菌肺炎中的疗效对比研究

李小玲，董利民，廖 洁，喻春红

(1.萍乡市人民医院 a.呼吸内科；b.检验科，江西 萍乡 337000；2.浙江省台州市中医院感染科，浙江 台州 318000)

绿脓杆菌肺炎是临床较为常见的一种严重的肺部感染性疾病，尤其在伴有慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺囊性纤维化等肺部基础疾病以及免疫力低下患者中多发。绿脓杆菌对于多种抗生素具有较高的耐药性，临床治疗困难、病死率高。问题的关键是寻找有效的治疗药物以及治疗方案。目前，抗菌治疗的原则不仅仅是合理用药，随着多重耐药问题的逐渐加剧，对抗菌治疗进行优化成为抗菌治疗的新方向。对抗菌治疗进行优化主要是强调结合不同药物的PK/PD特点进行个体化给药，在充分了解患者病原菌以及流行病学的基础上进行药物治疗，使药物长处充分发挥，提高治疗效果。本次研究旨在对绿脓杆菌肺炎患者采用3种不同给药方式给予头孢哌酮舒巴坦治疗，并对其感染控制天数、感染控制率、细菌清除率、28天病死率及3个月内再入院率等指标进行对比分析。同时监测药物不良反应，以期为今后的有效治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2018年1月-2019年5月我院收治的绿脓杆菌肺炎患者。纳入标准：(1)符合绿脓杆菌肺炎临床诊断标准；(2)年龄大于18岁。绿脓杆菌肺炎临床诊断标准：(1)有慢性肺部疾病史且久咳不愈，痰量多且为黄绿脓痰或脓血痰；(2)有较长期糖皮质激素或抗生素治疗史，出现发热、呼吸道症状加重；(3)胸部X线或CT提示肺部病变广泛、两肺弥散结节状、网状改变或小脓肿形成；(4)痰培养检出单一或优势绿脓杆菌。

根据以上纳入标准，共纳入绿脓杆菌肺炎患者27例，根据药物输注维持时间长短分为3组，A组7例；B组7例，C组13例。 A组患者男6例，女1例，年龄62～87岁，平均(71.29±8.83)岁，平均体质量指数(21.89±1.98) kg·m-2，平均APACHE Ⅱ评分 (22.42±7.21)分；B组患者男5例，女2例，年龄44～78岁，平均(63.86±12.95)岁，平均体质量指数(23.45±2.58) kg·m-2，平均APACHE Ⅱ评分(23.68±5.87)分；C组患者男10例，女3例，年龄44～94岁，平均(67.69±14.74)岁，平均体质量指数(22.54±1.25) kg·m-2，平均APACHE Ⅱ评分(22.89±4.15分)。3组患者在性别、年龄、BMI指数及APACHE Ⅱ评分等方面的基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 不同治疗方案3组患者基线资料比较

注：χ2: 计数资料采用卡方检验；Fa：计量资料采用单因素ANOVA检测。

1.2方法

1.2.1A组患者接受持续泵入头孢哌酮舒巴坦治疗，具体如下：给予患者头孢哌酮舒巴坦(国药准字：H20020597，辉瑞公司生产，美国)治疗，取3 g头孢哌酮舒巴坦，将其溶于50 mL生理盐水中，持续进行8 h匀速泵注，1次/8 h。

1.2.2B组患者接受延长分次泵入头孢哌酮舒巴坦治疗，具体如下：取3 g头孢哌酮舒巴坦溶于50 mL生理盐水中，持续进行3 h匀速泵人，1次/8 h。

1.2.3C组患者接受常规分次滴注头孢哌酮舒巴坦，具体如下：取3 g头孢哌酮舒巴坦，将其溶于100 mL生理盐水中，滴注时间为30 min。1次/8 h滴注。

1.2.43组患者均进行为期14 d的治疗或临床评估显效或治疗失败时停用，治疗期间同时进行常规化痰、止咳等治疗，对于存在其他感染患者可联合使用其他抗生素治疗。

1.3观察指标(1)对3组患者感染控制天数、绿脓杆菌转阴率、再住院率以及病死率进行统计分析，经治疗后复查痰培养，若复查培养绿脓杆菌阴性则为转阴患者。病死率统计为首次用药后28 d内全因死亡率，再住院率是指患者出院后3个月内再次住院率。(2)对每个患者临床疗效进行评价，显效为患者治疗后临床症状消失，绿脓杆菌转阴，肺部病灶消失；有效为患者临床症状明显改善，复查绿脓杆菌阳性，肺部病灶明显减少；无效为患者临床症状加重，肺部病灶扩大，复查绿脓杆菌阳性。(3)同时分析每位患者在治疗过程中的不良反应发生情况。

1.4统计学方法数据应用SPSS 18.0进行分析。3组间对比，计数进行χ2检验，计量采用单因素ANOVA检测。若组间差异有统计学意义则行事后分析(LSD法)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1感染控制天数、绿脓杆菌转阴率、再住院率以及病死率分析3组在感染控制天数、绿脓杆菌转阴率、再住院率以及病死率的对比分析上差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。由于样本量较小，尽管各组间各项数据差异无统计学意义，但从统计数据可以看到，3组患者感染控制天数A组(11.29±6.63)天低于B组(12.86±9.67)天及C组(17.62±17.04)天；绿脓杆菌转阴率A组(58.14%)高于B组(42.86%)高于C组(38.46%)；3组患者病死率A组(0.00%)低于B组(28.57%)及C组(7.69%)。

表2 3组感染控制天数、绿脓杆菌转阴率、再住院率以及病死率对比

注：χ2: 计数资料采用卡方检验；Fa：计量资料采用单因素ANOVA检测。

2.2疗效分析3组患者治疗有效率A组(100%)高于B组(71.4%)及C组(92.31%)；但3组间数据差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 舒普深不同治疗方案3组患者治疗效果的比较/n(%)

3 讨 论

绿脓杆菌肺炎是由铜绿假单胞菌感染导致的肺部感染。铜绿假单胞菌又称绿脓杆菌，是常见的非发酵革兰氏阴性杆菌，在院内感染以及有基础疾病比如慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、支气管扩张、肺囊性纤维化等患者中此菌发病率较高。在历年的CHINET细菌耐药监测数据显示：非发酵菌的检出率一直占总细菌检出率的20%以上，而其中的铜绿假单胞菌一直位居非发酵阴性杆菌的前3位[1-4]。杨青等发表的2011年中国CHINET监测数据显示，铜绿假单胞菌占呼吸道病原体总数的16.3%[5]。其发病率如此之高，可能与铜绿假单胞菌在自然界分布广泛，以及其具有多样而复杂的耐药机制有关。

CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测数据显示：2005-2015年及2017年铜绿假单胞菌对头孢哌酮舒巴坦的敏感率分别为52.2%，60.2%，54.8%，64.5%，62.5%，61.8%，62.4%，62.5%，67.2%，66.9%，67.5%，71.1%，在文献数据中未查阅到2016年其对头孢哌酮钠舒巴坦钠的敏感率[1-4]。以上数据显示，铜绿假单胞菌其对头孢哌酮钠舒巴坦钠的敏感性一直较平稳，因此， 头孢哌酮舒巴坦可以作为治疗绿脓杆菌肺炎的经验用药之一。

头孢哌酮舒巴坦为时间依赖性抗生素，能否治疗成功取决于头孢哌酮舒巴坦钠在血清中的浓度超过病原体最小抑菌浓度(MIC)的时间(即T>MIC)[6]。理论上药物的血清浓度低于MIC，既不会诱导耐药菌也不能有效控制病原体；如果药物的血清浓度在最小抑菌浓度(MIC)与防细菌突变浓度(MPC)之间的话，可能出现治疗有效，但同时可能导致病原体筛选出耐药突变株；治疗药物在血清中的浓度超出防细菌变异浓度MPC(通常为MIC的4～8倍)时，既能有效控制细菌，又能防止细菌出现耐药突变；因此，要最大程度的减少选择性耐药突变株的出现，就需要维持最长时间的高于防突变浓度的药物浓度。基于以上理论，若能够保证治疗药物24 h均维持在高于MPC的浓度，即可达到最佳抗菌疗效，且可最大限度减少细菌耐药突变。基于以上药效学理论，对于头孢哌酮舒巴坦等β-内酰胺类抗生素应采取连续给药方式。

根据上述理论，β-内酰胺酶类抗生素的T>MIC愈长，疗效愈好。已有研究[7-8]结果表明，持续滴注美罗培南(美平)的临床效果强于分次滴注的效果；在治疗MDR-PA性VAP时，持续滴注哌拉西林他唑巴坦疗效也强于分次给药的疗效。然而，关于头孢哌酮舒巴坦持续静脉滴注给药方式的临床疗效研究却少见报道。

另外，铜绿假单胞菌可在细菌的表面形成生物被膜。由于生物被膜的存在，导致抗生素不能进入被膜底层的病原体内，同时会导致其对抗生素的敏感性降低。存在于被膜底层的没有被抗生素杀灭的细菌，将会启动抗生素的耐药基因。如果此时抗生素的浓度降低后，这些被膜底层的细菌将会游离到被膜外面来，导致再次感染，从而导致治疗失败[9-10]。因此，针对铜绿假单胞菌生物被膜的存在，理论上持续给药比间断给药可以减少耐药菌的产生，从而减少治疗失败的机率。

本次研究对3组患者临床疗效进行分析，结果发现A组治疗有效率高于B、C组，A组患者感染控制天数以及再住院率均低于B组、C组患者，绿脓杆菌转阴率A组高于B组、C组，28天病死率A组为0，低于B组(28.57%)、C组(7.69%);均无统计学意义(P>0.05)。分析此次研究未出现阳性结果，可能是因为本次研究所纳入样本量较少导致数据之间差异不明显。但单项数据显示，A组治疗效果优于B、C组。这一结果说明，持续输注或延长分次输注头孢哌酮舒巴坦是否会缩短患者感染控制天数,提高绿脓杆菌阴转率及降低28 d再住院率，需要增加更多的样本量进一步论证。本次研究在用药安全性方面进行分析，A组、B组及C组均未出现不良反应。 综上所述，采用持续泵入头孢哌酮舒巴坦以及延长分次输注头孢哌酮舒巴坦可以缩短患者感染控制天数，提高绿脓杆菌转阴率，降低患者再次住院概率，其统计学差异需要增加样本量进一步论证，采用持续泵入头孢哌酮舒巴坦以及延长分次输注头孢哌酮舒巴坦并未增加不良反应。