种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病2例诊治分析并文献复习

2020-06-17黄慧胡云峰刘赛君邓列华

暨南大学学报（自然科学与医学版） 2020年4期

黄慧，胡云峰，刘赛君，邓列华*

(1.暨南大学附属第一医院皮肤科/暨南大学皮肤病研究所，广东广州 510632；2.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510006)

种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV-LPD)是一种慢性EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)相关淋巴增生性疾病，有发展为恶性淋巴瘤的风险.HV-LPD曾被命名为种痘样水疱样T细胞淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like cutaneous T-cell lymphoma,HVLL)，由于该术语不能代表从经典的自限性种痘样水疱病(hydroa vacciniforme,HV)到HV样淋巴瘤不同时期的临床特征，在2016年修订的WHO淋巴造血组织肿瘤分类中，将HVLL更改为HV-LPD[1].HV-LPD临床表现广泛，且具有可变性，经典型和严重型是其临床表现的两个极端，中间还有从经典型过渡到严重型的各种临床表现.本研究选择的2例典型HV-LPD病例，分别代表了HV-LPD经典型与严重型的两个极端，分析其临床特征及治疗转归，对于临床诊治有一定指导意义.

1 临床资料

病例1，女，24岁，全身泛发红斑、丘疱疹伴反复发热5年余.患者5年前无明显诱因出现头面部、躯干、四肢大小不一红斑，继而红斑中央出现针尖至绿豆大小水疱，部分水疱融合、破溃伴结痂，轻度瘙痒感，愈后遗留凹陷性瘢痕.后皮疹蔓延至头皮、口腔黏膜及会阴部，并出现发热，达38.0 ℃.患者病情反复，无明显季节性，自诉日光照射后皮肤有灼热不适感，蚊虫叮咬后易出现1.0 cm×0.5 cm大小水疱，既往体健，生活规律，无不良嗜好，自患病以来，饮食、睡眠、大小便无异常，否认遗传性及传染性疾病.

体格检查：体温38.0 ℃，一般情况好，颈部、腹股沟可扪及花生米大小淋巴结，质较软，活动度好，无压痛.皮肤科检查：全身散在大小不一红斑、丘疹、丘疱疹，尤以面部为重(图1A、B、C)，局部中央水疱破溃、坏死、结痂(图1D)，周围可见片状色素沉着斑及点状凹陷性瘢痕.

实验室及辅助检查：血常规白细胞计数升高(11.29×109/L)，C反应蛋白质量浓度偏高(22.82 mg/L)；外周EBV DNA定量为 2.51×107copies/mL(实验灵敏度为 5.00×102copies/mL)，EBV抗体IgG 阳性、IgM 阴性；肝肾功能、血沉、粪尿常规等未见异常；彩超提示：双侧腹股沟、颈部见多个低回声光团，考虑肿大的淋巴结.

皮损组织病理检查：网状角化过度，棘层细胞部分坏死，表皮下水疱形成，疱液中见淋巴细胞为主的炎细胞浸润(图2A)；真皮浅层血管及附属器周围较密集的单一核细胞浸润(图2B)，部分细胞轻度异型性改变(图2C).免疫组化结果(图3)：CD3(+)，CD4(+)，CD8(+)，CD56(-)，颗粒酶(granzyme B,GrB)(+),T细胞胞浆内抗原(TIA-1)(+),穿孔素(perforin)(-)，Ki67(+)约占10%，EBV(+).

治疗过程：结合患者临床表现、皮肤组织病理及免疫组化等结果，确诊为HV-LPD.给予肌注重组人干扰素500万IU,隔日1次；口服盐酸伐昔洛韦500 mg，每日2次；口服醋酸泼尼松片20 mg/d，患者体温逐渐降至正常值，皮疹缓解.治疗3个月后，皮疹基本愈合，未见新发皮损(图1E、F)，EBV DNA定量降为2.97×105copies/mL，定期门诊治疗.

A:面部红斑、丘疹、丘疱疹；B:口腔黏膜溃疡；C：背部类似皮损；D:上肢丘疱疹、结痂；E:治疗后项部皮疹消退，遗留色沉斑及凹陷瘢痕；F:治疗后背部皮疹消退，遗留色沉斑及凹陷瘢痕.

A: Erythema, papule and herpes on the face；B:Ulcers of mouth mucosa；C:Similar skin lesions on the back；D:Herpes and crusts；E: Discolored spots and sunken scars on the neck after rash degraded；F:Discolored spots and sunken scars on the back after rash degraded.

图1 病例1临床表现

Fig.1 Clinical manifestation of case 1

A:表皮下淋巴细胞为主的炎细胞浸润(黄色箭头)，HE，×40；B：真皮浅层血管周围炎细胞浸润(绿色箭头)，HE，×200;C:部分细胞轻度异型性改变(红色箭头)，HE，×400.

A:Most of the inflammatory cells under the epidermis were lymphocytes(yellow arrows)，HE，×40；B:Inflammatory cells could be seen around the superficial dermal vessel(green arrow),HE，×200；C:Mild atypical cells(red arrow), HE，×400.

图2 病例1皮损组织病理图

Fig.2 Histopathological examination of skin lesions in case 1

A:CD3阳性(×100)；B:CD4弱阳性(×200)；C:CD8阳性(×200)；D:GrB阳性(×200).

病例2，女，15岁，反复口腔溃疡、面部丘疱疹3年，右髋部溃烂2月余就诊.患者3年前出现反复性口腔溃疡，随后面部、颈项部出现暗红色丘疱疹，有瘙痒感，伴反复性发热，最高体温39.0 ℃，皮损愈合后遗留色素沉着斑，日晒后症状加重.2年前于外院检查EB病毒DNA定量为7.08×105copies/mL，皮损病理检查提示HV-LPD，后开始规律使用干扰素300万IU每周2次和泼尼松片10 mg 每日1次维持治疗，病情稳定.半年前自行停用干扰素20余日，随后出现右侧髋部红肿性斑块，逐渐破溃坏死，伴发热症状.伤口分泌物培养示金黄色葡萄球菌感染，予抗感染治疗1月，无明显好转，溃疡面积继续增大.既往生活规律，否认遗传性及传染性疾病.

体格检查：体温38.9～40 ℃，一般情况可，全身未触及浅表淋巴结肿大.皮肤科检查：面部、躯干及双下肢散在红色斑丘疹，部分肿胀、破溃(图4A、B)，上覆痂皮及磷屑，散在色素沉着斑，右侧髋部见一深大溃疡，8 cm×6 cm大小，黄色厚浆痂附着，周围红肿明显，中间见黄白色分泌物，压痛明显(图4C).

实验室及辅助检查：肝功能示乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)较高：525 U/L；EB病毒DNA定量：2.17×107copies/mL；血常规、C反应蛋白、生化全套等基本正常；病毒六项(HBeAg、Anti-HBe、Anti-HBc、Anti-HCV、Anti-HIV、TPHA)、肿瘤五项阴性；右侧髋部溃疡处分泌物培养：金黄色葡萄球菌阳性.彩超提示：脾脏增大，未见占位，肝胆胰未见异常.骨髓涂片提示刺激性骨髓象；骨髓活检病理：骨髓增生活跃，三系造血细胞均可见，未见明显异型细胞.

皮损组织病理检查：部分表皮坏死，浅表溃疡形成，真皮层及皮下脂肪见大量淋巴样细胞浸润(图5A、B)，细胞异型性改变明显(图5C)，可见大量坏死及出血.免疫组化结果(图6)：CD4(-)，CD7(+)，CD8(-)，CD56(+)，CD20(-)，CD79a(-)，GrB(弱+)，TIA-1(+)，穿孔素(+)，Ki67(+)约占80%，EBV(+).

A：面部红斑、丘疹、丘疱疹；B:右小腿红肿性斑块；C:右侧髋部深大溃疡，中间黄白色分泌物.

A:真皮层炎细胞浸润(红色箭头)，HE，×40；B:皮下脂肪间大量淋巴样细胞浸润(蓝色箭头)，HE，×100；C:明显异型性改变细胞(绿色箭头)，HE，×400.

A: Infiltrating inflammatory cells in the dermis(red arrow)，HE，×40；B:massive lymphocyte infiltration could be seen among subcutaneous fat(blue arrow)，HE，×100；C:obviously atypical cell(green arrow)，HE，×400.

图5 病例2皮损组织病理图

Fig.5 Histopathological examination of skin lesions in case 2

A:CD7阳性(×100);B:CD56阳性(×200)；C:Ki67阳性约占80%(×200)；D:EBV阳性(×200).

治疗过程：结合临床表现、皮肤组织病理及免疫组化等结果，患者已由HV-LPD进展为T/NK细胞淋巴瘤.给予CHOP化疗方案联合干扰素及替考拉宁抗感染等治疗，右臀部、右小腿后侧肿瘤性溃疡局部放疗：5 000 cGy/25f.治疗2周后，体温降至38.0～38.4 ℃，右臀部溃疡处疼痛缓解，但溃疡面形态较前无明显变化，EBV 定量降低不明显.治疗6周后，患者一般状况可，但持续发热，溃疡部位较前减小，要求出院休养，出院前EBV DNA定量升至20.7×107copies/mL.后未再复诊，半年后随访，患者已死亡.

2 讨论

HV-LPD属于罕见疾病，患者几乎均来自于亚洲(中国大陆、中国台湾、日本、韩国)及拉丁美洲(墨西哥、巴西、秘鲁、玻利维亚)，儿童和青少年多见，偶见成年病例报道[1-2].HV-LPD尚无明确的病因和发病机制，可能与EBV慢性活动性或潜伏性感染，以及蚊虫叮咬超敏反应[2]等有关，没有明显季节性和自愈倾向，反复发作，进行性加重.

EBV是一种嗜人类淋巴细胞的γ-疱疹病毒，血清EBV DNA定量高的患者发展为侵袭性肿瘤的风险更高[2].HV-LPD白种人患者由于EBV DNA水平相对较低，不易患EBV全身性疾病且预后较好[3].原因可能是EBV编码的基因转录物BZLF1mRNA，可诱导EBV再活化，引发异常的免疫应答反应，BZLF1mRNA也被认为是 EBV相关淋巴组织增生性疾病单变量分析的预后不良因素[4].还有报道GATA2基因缺陷降低了对EBV的免疫监控[5]，以及EBV免疫缺陷的遗传易感性等说法.此外，日晒会诱发或加重病情，可能与紫外线诱导IL-10分泌增加，加强了机体的免疫抑制作用有关[6].

HV-LPD具有可变性的临床表现，分为经典型和严重型，代表了两个极端[7](表1).经典型表现以面部曝光部位的丘疹、丘疱疹为主，也可累及躯干及四肢，丘疹破溃后形成溃疡和浆痂，愈后遗留凹陷性瘢痕，也有最初表现为面部红肿、反复口腔溃疡[8]以及进行性眶周水肿的报道[5，9]，没有全身症状；严重型在反复性丘疱疹的基础上出现深大皮肤溃疡，同时伴有系统损害，如发热、贫血、淋巴结和肝脾肿大等[10]，骨髓涂片示巨噬细胞比例增加[11].大多数HV-LPD病例表现出非常缓慢的临床病程，但最终可发展为皮肤EBV阳性T/NK细胞淋巴瘤[12].高血清EBV DNA定量[2]、细胞减少症，乳酸脱氢酶升高，多器官损害是不良的预后因素[13].

HV-LPD确诊依赖于典型的临床表现、组织病理、免疫组化和基因重排.HV-LPD组织病理多见表皮破溃，真皮至皮下脂肪内弥漫或团块状分布的淋巴细胞浸润，多位于血管周围，轻度异型性.向淋巴瘤转化时可出现非典型的淋巴细胞浸润，具有促血管性和血管中心性[12].有研究显示，HV-LPD淋巴细胞表型中，CD4+T细胞占37%，CD8+占26%，CD56+占37%[13]，其中NK细胞表型患者发展为全身性淋巴瘤的风险更高[14]，而Ki67增殖越高，预后越差[15].

对于HV-LPD的治疗，目前没有明确的治疗指南，总的原则是不首选化、放疗方案，建议保守治疗[2].临床表现较轻的患者可在光保护后缓解[11]；免疫调节剂如干扰素IFN-α[16]、糖皮质激素、沙利度胺、环孢素等和抗病毒药物如阿昔洛韦[7]可缓解病情.至于化疗或放疗，KIMURA等以较大样本数据报道化疗只是暂时缓解病情，不能维持长期疗效，甚至会出现高于预期的死亡率[7，14].同种异体基因造血干细胞移植可使66%患者病情得到长期缓解[7]，并有使EBV PCR检测转为阴性的可能[17].近来研究显示，程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)及程序性细胞死亡蛋白-1 配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)在EBV相关的T/NK细胞淋巴组织增生性疾病中显著高表达，PD-1/PD-Ls 信号通路可能成为其免疫治疗的潜在新靶点[18].

本研究中两个亚洲病例属于EBV感染的T/NK细胞型.二者EBV DNA定量均明显升高，从单个个体看，其定量高低与患者的临床症状严重程度呈正相关.2个病例均以面部红斑、丘疹、丘疱疹为始发症状，病例1有蚊虫叮咬过敏史，病例2有反复口腔溃疡病史，二者均出现日晒后病情加重现象，符合HV-LPD临床特征.病例1患者临床表现倾向于经典型HV-LPD，病例2患者早期发病时被诊断为HV-LPD，逐步进展为严重型HV-LPD，最终转化为EBV阳性T/NK细胞淋巴瘤.回顾既往文献报道的临床表现与转归，再结合本研究两个病例的典型临床表现，按十分制总结出HV-LPD临床症状分值表(表1)，分值越高，病情越重，有利于临床直观清晰地分析患者病情.但疾病发展的具体阶段仍需要结合病理检查，病例1真皮浅层血管及附属器周围浸润的淋巴细胞轻度异型性改变，符合HV-LPD一般病理特征；病例2真皮及皮下脂肪间致密淋巴细胞浸润，细胞异型性明显，真皮内血管破坏明显，免疫组化示CD7、CD56阳性，Ki67(+)约占80%，已进展为T/NK细胞淋巴瘤.病例1患者采用保守治疗，疗效稳定；病例2患者选择放化疗方案治疗，疗效不佳.当然，这也与患者本身的疾病进展情况有关.