质量管理循环法用于临床试验数据管理效果评价*

梅新路

（浙江医药高等专科学校，浙江 宁波 315100）

药物临床试验的数据管理贯穿药物临床研究各环节，数据质量的好坏直接关系到能否正确评价药物的安全性和有效性。2015 年7 月，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015 年第117 号），要求各临床试验机构对试验数据进行自查与核查。自公告颁布之日起，截至2017 年6 月，CFDA 共发布7 期公告，对2 033 个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展了药物一致性评价临床试验数据核查；对313 个品种进行了现场核查，公布了35 个注册申请临床试验数据存在不真实、不规范的问题；申请人主动撤回注册申请1 316 个（约80%），另外超过60%的数据存在不规范问题。试验机构采用临床试验管理软件和电子化数据处理系统，纸质报告表数据规范性有一定改善，但由于人员和管理等原因，电子病历管理系统的优势反而在一定程度上有所削弱。为此，本研究中将质量管理（PDCA）循环法应用于临床试验质量管理，提升了临床试验数据质量。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为某临床试验合同研究组织（CRO）2018年6 月至2019 年5 月负责组织的临床试验数据监查项目，共20 项。

1.2 研究方法

采用PDCA 循环法进行临床试验质量管理[1-2]，采用随机检查的方式考查管理前后的数据质量差异。PDCA 循环法包括计划（P）、实施（D）、检查（C）、行动（A）4 个阶段（见图1）。P 阶段，根据研究对象基本情况或存在的问题提出解决方案；D 阶段，按计划实施并记录实施进展；C 阶段，充分讨论上一阶段中发现的问题并征求意见，再次提出解决方案；A 阶段，针对上一阶段提出的方案再次调整。流程见图1。

1.3 流程

1.3.1 发现问题

前期调研发现4 类问题：1）数据溯源性问题，多机构临床试验数据种类、名称及单位不能严格对应；2）数据不规范问题，部分数据有涂抹痕迹；3）数据准确性问题，部分数据报告表中与原始记录保持不一致；4）数据完整性问题，受试者相关记录不完整或不详细，缺失数据无法说明原因。

1.3.2 原因分析

图1 PDCA 循环法流程

分析问题产生原因，可归为以下3 个方面因素：1）管理制度。合同研究组织（CRO）、专业组的部分临床数据管理制度不完善，部分标准作业程序（SOP）存在漏洞。缺少规范化的临床数据管理专职数据管理人员或管理员身兼多职，未经过专门的培训，对自身工作不能准确把握，超负荷工作或缺少必需的工具。纸质病历系统记录及转录过程过于烦琐，易发生错误。缺少专职的临床协调员及数据管理员，病历表中数据常由不同人录入，易发生错误[3]。2）人员培训。主要研究者及研究团队专职工作人员培训不到位，项目过程管理业务能力欠缺。3）方案设计。方案设计不合理，多中心合作项目分工不明确、监管不力导致的临床试验过程记录及临床检查化验等数据不能溯源。

1.3.3 制订改进计划

人员培训：确保临床参试人员熟悉药物临床试验质量管理规范（GCP）、掌握临床试验的基本原则，严格执行SOP，遵守相关法律法规和规范。对研究者、临床协调员、研究护士进行岗位制度、人员职责和标准操作规程的培训。临床监察员协助机构办公室在上年度12 月制订下一年度的培训计划，建立培训档案，包括培训申请、培训记录、培训证明等，记录培训内容和培训日期。组织机构工作人员及各专业组研究者每年必须参加1 次院外GCP 培训。机构每年按计划委派相关人员及技术骨干参加国家级、省级相关单位举办的GCP、伦理及临床试验技能培训。或邀请国内外临床试验专家来院进行专题授课培训。机构负责每年至少组织1 次医院内部的培训并考核。相关人员在完成培训后将所获证书原件归档于机构培训档案中。临床试验启动前，申办方或临床监察员对参与试验的全体人员进行数据管理的培训，培训记录应保存、归档于项目档案中。根据机构培训及临床试验的开展状况，机构办公室每年12 月份总结本年度数据管理培训情况[4-5]。

1.3.4 完善数据管理标准操作规程

制订实验室检测数据记录管理标准操作流程。记录及时、准确、完整，不随意删除、修改或增减数据，不伪造、编造数据。试验数据如需修改，应在错误之处划线，不可涂黑，保证修改前的记录能够辨认，在右上角写上正确的内容、改正日期，并附研究者的签名。所有文字数据资料一律用蓝、黑墨水钢笔，黑色中性笔或签字笔书写，不使用铅笔、圆珠笔，字迹应清楚工整。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据产生异议的，研究者做出合理解释，必要时需复核。客观记录受试者的自觉症状，不诱导或暗示。按方案规定的随访时间和方法对试验客观指标进行观察或检测。核实所有观察结果和发现，以保证数据的可靠性。及时、准确地收集受试者的研究数据，反映受试者的病情变化、处理过程及转归。

1.3.5 生物样本试验数据采集的标准操作规程

在采集后2 h 内分离血清，尽快分析，特殊的检验项目不能尽快检验（或不能当日检验）时要分离血清，低温保存。做质控样本，生化常规检验每批至少测定2 个不同水平的质控品，每天分为3 批。操作者审核本批次质控结果可控，审核临床医师所申请的检验项目已全部检验、有无漏项，检验结果填写清楚、正确，判断检验结果无误后签字。上一级医师对检验结果的正确性、报告单填写的完整性等进行审核。审核者签字后发出报告。所有的检验数据登记备案。对所有检验项目均应开展室内质量控制，对所有室内质控原始数据进行记录，有采样记录（包括操作者签名）、样本保存记录、样本交接记录。并建立检验报告单发送签收制度，避免报告单发送错误或丢失，对异常结果、危重患者、疑难患者等的检验结果进行复核或复查，对直接危及患者的检验结果，如血钾、钙、糖、血气分析等结果过高或过低可能危及患者生命，实验室必须将检验结果迅速报告给临床，不分急、门诊检验，并记录好报告时间、报告人及报告接收者[6]。

1.3.6 明确专职数据管理员职责

根据临床试验方案，首先明确需要记录的信息，明确试验数据记录要求。机构质量管理员根据试验项目的风险程度和研究时间制订质控计划，在临床试验开始、进行和结束阶段至少进行3 次质量检查。质量管理员应至少完成项目所有病例30%的原始资料及全部病例报告表（CRF）的检查。质量管理员应检查研究者对项目方案的执行力、研究人员的资历、知情同意过程、原始资料的记录、试验用药品的记录和管理、严重不良事件（SAE）记录与报告、专业组质控检查、申办方监查等环节。

1.3.7 制订用药记录操作流程

试验用药品检查，试验药物的入库、出库登记完整规范。试验药物接收、使用、返还记录完整、规范，记录试验用药发放及退回的剩余试验药物，交接记录完整，销毁或返还机构药房的记录完整，存放在带锁的临床试验专用药柜，由专人管理，并定期清点，药物存放温度符合标准，记录完整规范。注射药物如需配置，应有配置记录。注射药物有输注开始、结束时间记录及签名，药量与用法遵照试验方案[7-8]。

1.3.8 监查操作规程

监查员对方案执行、原始文件、资料等进行检查，监查的频率规范，每次来医院有相关的监查记录，提交试验的监查报告，报告中的内容与机构质控检查的结果相符，监查员对试验药物定期核查，确保试验药物结存量，并提前更换即将到期的药物。检查过程中如发现问题，与研究者及专业组质控员沟通，督促其及时改正，如发现严重问题，应立即向专业负责人及机构办主任汇报，在检查结束后完成“质量检查报告”并签字后，递交机构办公室主任审核后放入质量检查文件夹中归档[9-10]。

2 改进效果

按实施过程的结果，填写《临床试验数据管理统计表》（见表1），结果显示准确度提高率均超过60%。如实施效果改进临床试验数据质量，则将方法标准化，写进制度与SOP，用于数据管理实践；如实施效果并没有改善数据质量，甚至质量恶化，再次分析原因，提出对策。

表1 临床试验数据管理统计表（n=200）

3 讨论

电子病历表在部分机构实行过程中，由于与医院信息系统（HIS）不能很好地兼容，信息不能实现共享，且录入数据时仍存在观念上的差距，故部分医院仍使用纸质病历。同时，多中心临床试验过程中，不同中心各自临床试验管理系统存在差异，而申办方提供的管理系统与各参与机构不一致，数据不能实时共享，故部分机构的系统不能与原有系统有效对接，统计项目有一定差异，从而导致统计结果不统一。在临床监查的过程中，针对发现的数据错误、遗漏、多中心间数据统计结果不统一等问题，可采用PDCA 循环法实施改进计划，对事实结果进行完善。通过对临床试验各环节进行有效的数据管理，完善临床试验制度、操作流程、数据统计及管理方法，有效改善了临床试验数据的管理质量[11-13]。

药物临床试验风险评估体系的建立，可将质量控制的重心由事后审查向事前预防管控转移，更有效地保障药物临床试验质量，更大限度地保护受试者的权益。但作为新药应用前的人体试验，其获益与风险并存，且资金投入大、周期长、影响因素多。依据临床试验数据做出的审评审批结果直接关系公众用药安全。真实、规范、完整的临床试验是药品安全性和有效性的源头保障。因此，监管部门在药品审评过程中需关注数据产生的真实性、可靠性和可溯源性。CFDA 近年来积极完善相关法律法规，加快指导原则修订。法律法规和指导原则的不断完善，将引导药物临床试验机构由被动合规向主动合规迈进，推动我国临床试验水平加速与国际接轨，促进制药行业健康发展[14-15]。