治疗COVID-19的药物中抗病毒药物不良反应文献分析

刘颖，唐炯

(四川省第二中医医院，成都 610031)

2019年12月以来，我国湖北省武汉市陆续出现多例由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒病(coronavirus disease 2019,COVID-19)，随着疫情的蔓延，我国其他省市及欧洲、北美、中东等地区也相继发现COVID-19病例。SARS-CoV-2能够在人与人之间通过飞沫等途径快速传播，该病作为急性呼吸道传染病被纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并按照甲类传染病管理[1]。疫情爆发后，国家卫健委于2020年1月16日发布第一版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》，并通过组织专家对前期医疗救治工作进行分析、总结以及结合疫情形势和疾病研究进展不断对诊疗方案进行了修订。目前《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)》已更新至第七版(后简称诊疗方案)。目前COVID-19的治疗尚无特效药，诊疗方案推荐了干扰素雾及洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹五种抗病毒药物[1]。由于COVID-19是一种新发传染病，其药物治疗并无太多治疗经验，而药物治疗的有效性与安全性始终是医务人员关注的焦点。本文通过检索以上几种抗病毒药物在治疗各种疾病时出现的药品不良反应(Adverse Drug Reactions，ADR)的文献，并进行回顾性综述分析，旨在为临床治疗COVID-19提供借鉴与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

依据诊疗方案除雾化用的干扰素以外的4种抗病毒药的药品名称如利巴韦林为主题词，“不良反应”、“不良事件”、“副作用”、“副反应”、“安全性”、“毒性”为副主题词检索建库至2020年3月4日内中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、Pubmend、Embase中的相关文献。下载原文并细读，按照预先设定的标准和内容进行记录。

1.2 资料入选标准

详尽记录单个或数个病例使用洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹后发生ADR的病例报道或医疗机构(包括ADR监测中心)一段时间内使用以上四种抗病毒药后的患者发生ADR的分析报告以及以上药物的临床安全性研究的文献，语种限定为中文和英文。排除标准：排除没有摘要文献、综述、药动学研究、药物经济学研究、动物或细胞实验、合并使用其它除上述四种外的抗病毒药物、长疗程(诊疗方案推荐＜10d)使用上述四种抗病毒药物的文献，并筛除重复发表文献(仅保留发表日期排在前面的文献)。

1.3 资料收集及纳入

按“1.1”项检索方法得到有关文献1732篇，符合“1.2”项入选标准并考虑排除标准后的文献有216篇，其中，报道氯喹的文献52篇、利巴韦林143篇、阿比多尔8篇，洛匹那韦/利托那韦13篇。

1.4 统计分析方法

根据文献提供的资料，分类整理利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦发生ADR的例数，应用Excel对数据进行汇总筛选，对ADR情况进行归类并分析其发生情况。

1.5 评价过程

由一人按照纳入标准和排除标准筛选文献和提取数据。描述纳入文献的主要结果。一人对纳入文献的研究内容进行核对及文字描述。

2 结果

共计报道利巴韦林、磷酸氯喹、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔的ADR为1452例，其中利巴韦林为1193例、磷酸氯喹为67例、洛匹那韦/利托那韦为157例、阿比多尔为35例。

2.1 利巴韦林致ADR发生情况

报告使用利巴韦林出现ADR,1193例，利巴韦林所致ADR类型/累及部位以皮肤及附件损害、胃肠道不适、过敏反应较多见，例数分别为563例(占33.65%)、295例(占17.63%)、213例占(12.73%)。各ADR累及器官或系统、构成比及临床表现见表1。

表1 利巴韦林所致ADR累及系统/部位、构成比及临床表现

2.2 磷酸氯喹致ADR发生情况

报告使用磷酸氯喹后出现ADR67例，磷酸氯喹所致ADR类型/累及部位以视觉异常、心脏毒性、神经系统/精神障碍较多见，例数分别为24例(占35.82%)、18例(占26.87%)、10例占(14.93%)。各ADR累及器官或系统、构成比及临床表现见表2。

2.3 阿比多尔致ADR发生情况

阿比多尔是20世纪90年代由前苏联药化学研究中心研制开发的非核苷类抗病毒药，并于1993年在俄罗斯率先上市[2]。现目前主要批准上市的地区为俄罗斯联邦国家和中国，关于阿比多尔不良反应的个案或典型病例报告极少，因此关于阿比多尔的ADR数据多是基于其临床研究。纳入临床试验研究或观察报告的文献共8篇，报告使用药物总人数506例，出现ADR的35例，主要表现为消化系统不良反应。各ADR累及器官或系统、构成比及临床表现见表3。

2.4 洛匹那韦/利托那韦致ADR发生情况

洛匹那韦/利托那韦是国内批准用于与其他抗逆转录病毒药联用治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的病毒逆转录抑制剂，目前作为诊疗方案推荐的试用药物。由于艾滋病的治疗多为几种不同作用机制的抗病毒药联合使用的鸡尾酒疗法以及艾滋病患者常常合并感染结核杆菌从而需要抗结核治疗，故报道的单用洛匹那韦/利托那韦的ADR个案或典型病例报告极少，因此关于洛匹那韦/利托那韦的ADR数据多是基于其抗HIV单药治疗的临床研究。纳入临床试验研究或观察报告的文献共13篇，报告使用洛匹那韦/利托那韦总人数899人，出现ADR的151例，主要表现为消化系统不良反应和血脂异常。各ADR 累及器官或系统、构成比及临床表现见表4。

表2 磷酸氯喹所致ADR累及系统/部位、构成比及临床表现

表3 阿比多尔所致ADR累及系统/部位、构成比及临床表现

3 结论与讨论

利巴韦林问世于20世纪70年代，是一种嘌呤核苷类似物，能通过抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的DNA和RNA合成[3]，因而具有广谱的抗病毒活性，临床上多用于病毒性上呼吸道感染以及病毒性肝炎的治疗[4]。检索到的关于利巴韦林所致ADR的文献中，发现发生ADR的病例年龄跨度大(0～90岁)，而其中婴幼儿及学龄前儿童(0～6岁)所占比例超过三分之一。分析其原因可能为因病毒所致的上呼吸道感染多为自限性疾病，但婴幼儿免疫功能尚未健全而异于成人，不能通过自身免疫功能清除病毒，使这部分人群使用利巴韦林的比例大大增加，加之由于婴幼儿处置药物的器官、组织功能尚不完善，更易使ADR的发生率增加。利巴韦林在成人中的应用，主要是与干扰素联用治疗丙型肝炎，但其推荐治疗疗程一般为48周的长疗程[5]，而COVID-19诊疗方案推荐的抗病毒药物治疗疗程为＜10d，故在筛选文献的过程中，排除了长疗程治疗丙型肝炎的文献。但这可能导致在利巴韦林长疗程的治疗过程中，用药的前10d发生ADR的情况被排除，故使ADR例数偏小。在本研究报告利巴韦林ADR文献中，以皮肤/附件损害(如皮疹、瘙痒等)、胃肠道不适(如恶心、呕吐等)、全身反应(乏力、发热、寒战等)相对较多。利巴韦林导致的全身反应如发热、乏力以及血液系统不良反应中的白细胞减少、中性粒细胞减少等不良事件不仅可能增加危重患者的严重程度，而且可能会影响对患者疗效的评估，故在使用利巴韦林治疗COVID-19患者时应密切监护用药的有效性与安全性。

表4 洛匹那韦/利托那韦所致ADR累及系统/部位、构成比及临床表现

磷酸氯喹是氯喹的磷酸盐，是一种通过对古老的抗疟药奎宁的结构优化改造而来的经典药物，用于抗疟治疗至今已有70年历史[6]。而近年来发现氯喹的药理作用十分广泛，其抗炎、免疫调节等作用成为临床治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病的重要药物[7]。报道的硫酸氯喹引起的ADR中以视觉损害和心脏毒性比例较多，其中的心脏毒性会影响心脏的传导功能，从而导致患者猝死的严重不良事件，需引起医务人员重视，避免与其它同样可能引起心律失常、Q-T间期延长的药物如喹诺酮类、大环内酯类、三唑类抗真菌药合用。此外，在查阅氯喹引起ADR的文献中，有部分文献报道相关病例出现氯喹致ADR的原因为氯喹的过量/超量服用，加之氯喹在人体中个体差异较大，在人体内的消除半衰期长(2.5～10d)，故应严格控制硫酸氯喹的给药剂量，建议对氯喹进行血药浓度监测，根据监测结果个体化的调整剂量。

阿比多尔为非核苷类抗病毒药物，通过激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特异性抑制病毒囊膜和宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制，主要用于病毒性呼吸道感染如甲流、乙流防治[2]。近年来发现阿比多尔有广泛的抗病毒作用如抗SARS病毒、汉坦病毒、丙型肝炎病毒等。因阿比多尔为前苏联研发的抗流感病毒药，仅在我国和俄罗斯联邦地区上市，未在全球范围内普遍使用，关于其ADR的个案报道以及英文发表的文献较少。阿比多尔相关的的临床研究和安全性研究，其ADR发生率为6%左右，以消化道症状为主，大多数ADR轻微[8]。本研究纳入的文献表明阿比多尔的ADR类型以消化道不适为主，ADR发生率同文献报道基本吻合，但目前关于阿比多尔引起ADR的文献及病例数较少，这一结论还有待进一步的大样本的回顾性研究来佐证。

洛匹那韦/利托那韦为一种复方制剂，其中洛匹那韦为主药，通过和病毒蛋白酶结合使得产生的病毒颗粒不成熟且无传染性；而利托那韦可抑制肝脏对洛匹那韦的代谢，从而提高血液洛匹那韦浓度，发挥协同作用[9]，临床上多用于抗HIV的二线治疗。洛匹那韦/利托那韦主要引起消化道症状及血脂异常，但这些报道的临床研究中患者使用洛匹那韦/利托那韦的时间普遍很长，甚至有长达96周的研究，故本研究报道的不良反应均为洛匹那韦/利托那韦在较长疗程治疗中或治疗后出现的不良反应，而诊疗方案推荐的洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗疗程＜10d，因此洛匹那韦/利托那韦的短期不良反应特征需进一步研究与证实。此外，洛匹那韦/利托那韦为肝药酶CYP3A4的底物和抑制剂，与多种药物均有药物相互作用，如能够增加苯二氮卓类药物咪达唑仑的药时曲线下面积(AUC)，增强其镇静及呼吸抑制作用，使他汀类药物浓度增加，可能诱发或加重横纹肌溶解[10]。故尤其是对于肝功能不全或合并多种基础疾病需联合用药的老年患者来说用药需谨慎，建议有条件的情况下可对匹那韦/利托那韦进行血药浓度监测，有文献[9]报道若洛匹那韦峰浓度高于8.2mg/mL，有很大可能发生药物不良反应。

综上，本研究针对诊疗方案推荐的COVID-19抗病毒治疗的四种药物引起的ADR进行了归纳与分析，展示了利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔、洛匹那韦/利托那韦在临床实践中ADR的发生特点，为正在进行的临床研究及临床合理用药提供一定参考。加强医务人员在药物治疗过程中识别与区分疾病的进展与药物不良反应，注意潜在的联合用药风险尤其是洛匹那韦/利托那韦为肝药酶抑制剂与很多药物合用都可能发生相关作用，以及建议有条件的情况下能够对磷酸氯喹或洛匹那韦/利托那韦的使用进行血药浓度监测，保障用药的有效性与安全性。