乙基纤维素布洛芬载药微胶囊制备条件的研究

邢军 雷洪 赵启成 王景昌 詹世平

（大连大学环境与化学工程学院，辽宁 大连116622）

0 引言

聚合物载药微胶囊具有定位定时控制释放的特点，受到了研究者的广泛关注。聚合物载药微胶囊的功效往往与药物载体材料的性质有关，药物封装材料常常需要满足一定的条件，包括对于包封的药物和辅料具有一定的稳定性和惰性，不影响药物的疗效，非吸湿性，能够起到包覆的作用，具有一定的强度、脆性、柔韧性和抗渗性，能够在溶液中具有一定的溶解性，控制药物的释放等性能。用于封装的聚合物材料有天然聚合物和合成聚合物，其中乙基纤维素是常用的封装药物载体材料，是一种具有生物相容性的纤维素衍生物，其中一些重复无水葡萄糖上的羟基单元被修饰成乙醚基，也称为纤维素非离子乙醚。乙基纤维素由于其优异的物理和化学性质，例如：(1)白色的无味无臭粉末。(2)熔点范围为240-255℃。(3)具有良好的生物相容性，与大多数纤维素、树脂和增塑剂相溶，不可生物降解，仅用于口服制剂。(4)耐光、热、氧、湿等环境，无毒、无刺激性等，在药剂中可广泛地用于制备固体分散体[1，2]。

布洛芬是一种非甾体类消炎镇痛药，可用于缓解人体的各种疼痛，也可以用于治疗常见的感冒引起的发热。该药物对服用剂量有严格的要求，在治疗过程中常需要小剂量连续作用，以避免对人体的器官造成伤害，故可制备为缓控释制剂，以提高疗效，减少对人体的副作用。布洛芬属于非水溶性药物，其生物利用度强烈依赖于颗粒的大小和粒径分布，通过制备成固体分散体，可以改善药物的生物利用度和溶解度。

乙基纤维素载布洛芬微胶囊是一种疗效良好非甾体抗炎药物制剂。布洛芬乙基纤维素微胶囊是以乙基纤维素和布洛芬为主要原料得到的缓释微球。乳化溶剂扩散法制备乙基纤维素布洛芬载药微胶囊工艺条件温和，绿色无污染，而且微球稳定性好，对胃黏膜的刺激很小，且制得的微球有很好的抗溶剂性，因此是理想的抗炎镇痛药物制剂。

1 载药微胶囊的制备方法

生物可降解载药微球作为缓控释给药载体是近年来的研究热点。乙基纤维素具有无毒、良好生物相容性和可降解性等特性，可适合用于新型缓释控给药系统的载体材料。根据给药系统中制备方法的不同，药物被载体包覆之后，复合微粒能形成多种不同的形状，可呈多孔状、不规则的、球体或光滑的微粒。以下是几种常见的制备载药微球的方法。

1.1 乳化溶剂挥发法

采用乳化溶剂挥发法制备的药物微胶囊有多种作用，如延缓释放，缓解对肠胃的刺激性和毒副作用，提高药物稳定性，掩盖药物不良气味及降低药物刺激，改变药物性状，具有靶向性等。乳化溶剂挥发法是运用最广泛的微胶囊化的方法。它是利用乳液中溶剂易挥发的特点，将溶剂从乳液中分离出去，获得固体微胶囊的方法。乳化溶剂挥发法操作简单方便，基本包括四个步骤，药物的加入、乳滴的形成、溶剂的去除、微球的干燥和回收。

1.2 沉淀凝聚法

凝聚法因为在制备过程中不需要加入有机试剂，因此适合于亲水性药物的包载。在酸性介质条件下，使呈阳离子性的载体产生氨基，在溶液中滴加硫酸盐电解质后，载体会反应凝聚生成微球，通过静置沉淀而从溶液中分离出来。

1.3 喷雾干燥法

药物溶于乙基纤维素溶液中，混合后状态呈乳状液，然后使用雾化器将乳状液化成了细小雾滴分散在喷雾干燥器的热空气中，温度瞬间升高后，雾滴水分快速蒸发，这时的乙基纤维素快速变为固态，并且形成载药微球。这个方法的优点为反应快速可以规模化生产。

1.4 乳化交联法

含有乳化剂的有机物作油相，将药物加入载体溶液中，搅拌后，加入适量的交联剂与载体发生Schiff反应，使微球交联固定，药物进入微球内部，即得聚合物载药微球。

1.5 膜乳化-两步固化法

膜乳化-两步固化法是用一个孔径均匀的玻璃膜将载体溶液滴入到油相中，反应生成W/O 型乳剂，然后采用两步固化法交联。三聚磷酸盐(TPP)进行首次的交联，紧接着采用戊二醛将其固化。通过这样的方法，制得的载药微球粒径分布均匀、表面光滑，药物的生物活性高，突释效应小。

1.6 乳化溶剂扩散法

乳化溶剂扩散法制备布洛芬乙基纤维素微球，它是一种新型的微球制备方法。该方法是向连续相及表面活性剂制成水包油型的乳状液中加入药物与高分子载体材料，溶解在能与水相部分混溶的有机溶剂中，得到乳状液。向过量的水中加入该乳状液，并以一定的速度不断搅拌，即可将有机溶剂扩散去除得到布洛芬缓释微球[3]。其具有以下优点：(1)缓慢释放药剂，降低对胃黏膜的刺激作用。(2)提高稳定性。(3)减少给药次数。(4)提高病人对药物适应性与药物的治疗效果，减少其对病人的毒副作用。(5)掩味。(6)靶向作用。

2 实验步骤及结果分析

2.1 实验步骤

将一定量聚乙烯醇(PVA)溶解在水中，作为外部水相。室温避光条件下将适量乙基纤维素、布洛芬溶于一定量的二氯甲烷中，作为内部有机相，在高速搅拌下对外部水相进行剪切，利用注射器将内部有机相缓慢滴加至水相中，滴加结束后，对混合液进行高速剪切，任何将混合液于室温中速搅拌一定时间，避光敞口充分挥发有机溶剂，观察到溶液浑浊时，可静置沉淀，再用去离子水反复洗涤过滤，制得固体微胶囊，最后冷冻干燥得到产品。

2.2 实验结果分析

为了探究水油相浓度和活性剂用量对产物产率和包封率的影响，进行了正交实验，选择了三个影响因素进行研究，分别是油相浓度、水相浓度和表面活性剂的用量。根据正交实验结果，确定各因素对产率的影响程度，并确定最佳工艺参数。

对实验步骤进行分析，设计了3因素3水平的正交实验，并进行了极差分析，探究了三个因素共同作用时对产物产量的影响。实验结果如表1所示，可以看出，对微球的制备影响最主要的是油相浓度，然后是表面活性剂用量，影响最小是水相浓度。最佳的制备条件为：油相浓度10mg/mL，水相浓度0.3mg/mL 和表面活性剂的用量0.6mL。参见表1。

表1 正交实验结果及极差分析

3 结语

作为最新的药物缓控释制剂，特别是基于天然聚合物载体的纳米微球和微囊，由于其具有较好的生物相容性、高效的药物利用率，大分子能顺利通过上皮组织，进而有利于药物的渗透吸收，再通过一些表面修饰，使乙基纤维素微胶囊对特定器官或病灶具有定向的靶向作用。经过不断的研究开发，这个新型药物制剂在医药领域会发挥更大的作用。实验获得的制备条件影响因素依次为：油相浓度，表面活性剂用量和水相浓度，实验的最佳制备条件为：油相浓度10mg/mL，水相浓度0.3mg/mL和表面活性剂的用量0.6mL。