抗疫寻药忙：超百项药品试验上马

筛选已上市抗病毒药物用于治疗，需要伦理委员会审查，更需要临床试验评估疗效和安全性，还需要严格的试验论证过程。

新型冠状病毒肺炎疫情在2020年1月中下旬突然进入全民视野。出于对疫情的担忧，全社会从一开始就不断向院士和专家追问“特效药”，希望科研工作者能够找到有用的药。

截至2月24日午夜，中国临床试验注册中心公布的新型冠状病毒肺炎临床研究项目已经多达234项。这些临床试验项目基本上都是以医疗机构为主开展的临床试验项目，而且相当比例是药品临床试验。

而且，中心网站目前已经辟出专区，展示新冠肺炎临床试验的注册信息。1月23日，疫区湖北的武汉金银潭医院在注册中心提交第一项临床试验研究，“一项评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究”。

艾滋病患者使用的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦，是2020年新冠肺炎疫情期间最早受到社会关注的药品之一。

1月21日，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》发布。这一最初版的《诊疗指南》，强调“目前尚无有效抗病毒药物”，同时推荐“可试用α-干扰素雾化吸入洛匹那韦/利托那韦治疗”。

数天之后公开发布的北京协和医院版的诊疗方案第二版也指出，“目前没有循证医学证据支持现有抗病毒药物对新型冠状病毒有效”，但也提出“酌情”使用洛匹那韦/利托那韦。

而且，也就是在1月23日，一度染病但治愈的医学专家、北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发公开表示，“一种抗艾滋病病毒的药对我很有效”。他所说的这种“有效”药物，正是洛匹那韦/利托那韦。

从疫情引起全民关注开始，每隔数天就有一些已上市药品或者在研药品成为舆论关注的焦点。在全民焦虑之下，一度甚至有荒腔走板的事件发生。然而，那些“找药”的研究者，工作其实非常单调而纯粹。

“老药新用”不可替代

面对社会追问，钟南山院士数次回答新冠肺炎暂无“特效药”，患者治愈康复有赖于不同医疗手段的综合治疗。另外，疫苗研发周期实在太长，世界卫生组织2月12日透露至少需要18个月。一个鲜活的例证就是，“非典”疫苗研发成功的时候，病毒更是不见踪迹，疫情早已结束。

不过，从已上市药物中筛选出可用的药物，尤其是从已上市的抗病毒药物筛选出一些药物，“老药新用”，至少能帮助早期患者适当缓解病情。这一点还是鼓励着很多研究者。

“寻找到合适的抗病毒药物，以及合理的用药时机，对于治疗患者、控制疫情的蔓延、降低死亡率具有重要意义。”四川省人民医院急诊医学与灾难医学研究所副所长江华指出。

不过，即使疫情十万火急，上市老药使用在新的疾病上属于“超说明书使用”（off label），药品未在药监部门评审注册用法就在临床使用，也有其相应监管制度。这不仅需要伦理委员会的伦理审查，还需要临床试验来评估疗效和安全性，更需要严格的试验论证过程。

随着疫情暴发，四川省第一批援助湖北医疗队早在1月23日就已经在组建中，四川省人民医院30多人参加。

江华和同事们在农历春节前早已紧张起来，希望能够筛选出一些临床可用的药物。通过文献梳理，他们逐渐有了一些有趣的发现。目前，已知感染人类的冠状病毒共有7个，以SARS冠状病毒、MERS冠状病毒与新冠肺炎COVID-19病毒对人类的危害最大。而且，COVID-19在基因结构上与SARS冠状病毒相似度80%，与MERS冠状病毒相似度40%。那么，前述两种疾病的治疗经验，对于新冠肺炎抗病毒治疗是有借鉴意义的。

234项

截至2月24日午夜，中国临床试验注册中心公布的新型冠状病毒肺炎临床研究项目已经多达234 项。这些项目基本上都是以医疗机构为主开展，而且相当比例是药品临床试验。

冠状病毒。

2003年SARS暴发后,一些研究者就开始筛选已上市应用的抗病毒药物试验性地用于该病治疗，其中就包括了洛匹那韦/利托那韦。而且，2003年SABS及其后MERS疫情暴发的临床治疗中,一些临床队列研究证实洛匹那韦/利托那韦具有抗冠状病毒的效果。

“这些队列研究的证据等级确实无法与高质量随机对照试验相比。然而就当前疫情而言，要求开展严格的随机对照试验，无论是从临床现实还是伦理学上，都是不允许的。因此，上述队列研究的证据，应被视为目前为止的最佳证据”。江华补充。

1月24日，江华和同事完成《洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）用于2019新型冠状病毒肺炎的可能性：基于既往冠状病毒肺炎研究的快速系统评价》一文。两天后，文章在《中华急诊医学》杂志网站预发表，提出上述药品可以作为一种试验性疗法用于新冠肺炎的抗病毒治疗。

而且，文章还认定，这一药物的抗冠状病毒效果“主要显现于早期应用,可降低患者病死率和减少糖皮质激素用量。但若错过了早期治疗窗，晚期应用则其并无显著疗效”。

而且，江华在文章最后提出“尽快基于真实世界研究方法，开展临床验证研究”，探索其早期用于治疗的临床效应。

在江华和同事们启动研究的同时，国内医院的其他临床研究团队都在行动，希望找到临床上可用的抗病毒药物和其他药物。

2月2日以后，中山大学多家附属医院的科研团队，先后注册多项跟磷酸氯喹及其衍生物相关的临床试验。而且，北京、湖北、湖北、吉林等省区市医院研究团队也启动相关研究。

而且，中国医学科学院北京协和医院呼吸与重症医学科徐燕等人最近发表的论文也显示，“氯喹抗SARS病毒作用自2004年以来已被多项体外研究证实，同时对COVID-19病毒的抑制作用也有体外研究证实”。

另外，李兰娟院士2月4日公开指出，体外细胞实验中显示，“（盐酸）阿比多尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应”。

也就在2月4日，李兰娟院士领导的团队在浙江大学附属第一医院启动了一项盐酸阿比尔多多联使用的临床试验，并在前述试验平台注册。随后，2月7日，上海交通大学医学院附属瑞金医院也注册了一项盐酸阿比尔多治疗新冠肺炎的临床研究。

最终，磷酸氯喹和阿比多尔被写进《治疗方案》的试行第六版推荐的抗病毒治疗中。

新颖的“真实世界研究”

整个春节期间，疫情愈演愈烈，江华和同事们都处于在岗状态，在洛匹那韦/利托那韦在临床上几乎普遍使用之后，希望持续完善这一抗病毒治疗方案。

“以我个人从事病毒治疗学的经验来讲，通常在针对复杂病毒治疗的时候，由于病毒变异快，在单联用药的情况下，病毒有可能很快出现耐药性。因此，人们一般采用二联或者三联用药。”

而且，江华还指出，“最近发表的一项有关新型冠状病毒的结构生物学研究还提示，新型冠状病毒不仅与之前的SARS冠状病毒有高度一致性，其结构中还包括了至少四个与HIV相似的结构。因此，有理由假设，采用已有的低毒性核苷酸类逆转录酶抑制剂与洛匹那韦/利托那韦联合用药，或可在临床治疗上取得更佳疗效。”

最终，江华选择了恩曲他滨（FTC）、丙酚替诺福韦（TAF）两个抗艾滋病的药物与洛匹那韦/利托那韦联用。“这两个药物的特性是副作用极低，对肾脏和骨质的影响小，抗病毒效率很高。”

2月2日，江华开始在中国临床试验注册中心提交自己的试验注册。而且，四川省科技厅也将其纳入四川省新型冠状病毒的联合攻关项目中立项。

“在山穷水尽之时，来自艾滋病的经验总是给人灵感”。江华一度在朋友圈感慨，最终提出一个将三种抗艾滋病药物联合应用于抗新型冠状病毒的新治疗方案。

“平时需要三个月甚至更长时间的临床研究准备工作”，在新冠肺炎期间仅仅只用了一周时间。由于临床患者的需要，江华2月12日中告诉《中国医院院长》，主管部门和医院领导，都给予很多的支持。

而且，2月10日，临床试验方案发布在《中华急诊医学杂志》网站上。按照江华和同事们临床试验方案，他们计划招募患者90例为一组（T1组），入组的患者都接受基础治疗和国家卫生健康委的诊疗方案，同时还接受洛匹那韦/利托那韦、恩曲他滨、丙酚替诺福韦联合用药。对照组（T2组）则为已经接受洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗的历史病例（90例）作为对照，而不再招募新的患者。

这一对照试验其实是开放性的，跟传统上强调双盲、随机的对照试验是不一样的。“目前，由于疫情发展迅速，开展传统随机对照试验在研究伦理上将面临一些挑战，因此本研究按照真实世界临床研究理论进行设计。”

2月以来，四川患者也不断增加，成都市传染病医院是成都当地唯一一家定点收治新冠肺炎的医院。采访当时，医院收治了成都市100多位患者，江华和同事们每周两到三次到医院，承担着会诊和临床研究工作。

2月12日，临床试验已经开始，已有十多位患者入组。他告诉《中国医院院长》，不单单想在成都进行这一临床试验，还想要到湖北武汉一线去，当时就已经先后申请了两次。

“洛匹那韦/利托那韦虽然可能导致患者腹泻、肝功能异常等副作用，但是患者用药仅7天到10天，为了治病能够克服。而且，如果患者出现类似问题，我们可以给患者进行肠内营养改善治疗。如果去武汉，我们也会带上酸奶机、肠内营养粉，帮助参与临床试验患者改善肠内菌群，增加蛋白质，减少副作用发生。”

江华补充，洛匹那韦/利托那韦已经有数百万艾滋病患者使用过，“这些副作用也是常见的，并且也是可以克服的”。因为一直都关注艾滋病治疗，他熟悉上述药品的副作用和临床应对措施。

江华告诉《中国医院院长》，2月底将公布试验的前期结果。

另外，前述两百多项临床试验研究中，涉及药品的部分超过30项明确采取开放性的对照试验，也有将近10家开展单臂临床试验，在特殊时期采用不同的试验设计。

而且，随着治愈出院患者越来越多，中国工程院院士、华中农业大学教授陈焕春2月9日曾披露，科研人员正在研发新型冠状病毒医用联合血浆和特异性免疫球蛋白，希望用于危重患者的临床紧急救治。而且，“可采用恢复期血浆治疗”也写进《诊疗方案》试行第五版，一度也曾引起广泛关注。

临床试验一路绿灯

前述两百多项研究，上市药品未注册用法的临床试验比较多，很多是由于临床患者的紧迫需要，医院研究团队主动发起。

另外，还有一些企业主动发起临床试验，希望从国家药监局获得药物用于新冠肺炎的试验批件。首先，一些上市药品要求开展上市后再评价，企业希望获得针对新冠肺炎的试验批件。另外，一些正在药监部门进行注册审批的药物，希望追加针对新冠肺炎的用法，也希望获得试验批件。

成都市公共卫生临床医疗中心，是成都市定点收治新冠肺炎患者的医院，也是江华进行试验的医院。

在疫情紧急之时，1月21日，国家药品审评中心（CDE）发布《抗新型冠状病毒药物特别审评工作方案》，成立抗新型冠状病毒药物特别审评工作小组。科贝源(北京)生物医药科技有限公司董事长、新药研发“同写意”论坛发起人程增江博士指出，非典疫情期间，国家药监局也曾启动类似机制，莲花清瘟胶囊等部分药品就通过这一渠道获批；新的药品管理法中，特别审评机制也有据可依。

而且，财政部和国家发改委2月6日正式发文，对进入药品特别审批程序、治疗和预防新型冠状病毒感染的肺炎的药品，免征药品注册费。

特别审评机制启动以后，一批药品通过审核，取得临床试验批件。“同写意”平台程增江博士2月16日告知《中国医院院长》杂志，当时已有15件申请，其中7件提交给特别专家组，最终有3件获得试验批件。这三个试验药品分别为注射用瑞德西韦、BDB-001注射液、CAStem细胞注射液。

其中，BDB-001注射液试验申请2020年1月31日被国家药监局受理，2月7日收到临床试验批件。CAStem细胞注射液2月2日由国家药品评审中心承办，2月7日报送药监局批准。这样的工作效率远超平时，显示特别评审机制之“特”。

当然，这其中最引人关注的就是注射用瑞德西韦，其在中国的三期临床试验2月2日承办，2月4日就获得临床试验批件，2天之内就办完，前所未有的 高效。

中日友好医院2月7日披露的消息显示，瑞德西韦临床试验由中日友好医院、中国医学科学院药物研究所牵头，在武汉金银潭医院等多家医院中进行，“拟入组761例患者，采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开”。

“这个研究为了照顾患者的利益，分组的时候以2∶1分组，每一个患者可能有67%的机会会被纳入治疗组”。武汉大学中南医院重症监护室主任彭志勇曾对外披露。

吉列德科学1月27日公布的消息显示，正在进行的是“两项用于评估韦德西韦的随机、对照试验，其中一项针对重症患者，另一项针对中症患者”；预计“在四月份获得试验结果”。

同时，也有一些研究者指出，瑞德西韦属于第二代病毒RNA聚合酶抑制剂，其第一代的代表药物则为国家卫生健康委试行《治疗方案》中推荐的利巴韦林。

除了上述三种之外，后续还有企业通过特别评审。就在2月16日，海正医药对外宣布，法匹拉韦获得药品注册批件，用于治疗流感；同时，法匹拉韦还获得用于新冠肺炎的试验批件。这一药品因为纳入日本战略储备药品，自然也引起市场关注。

另外，也有一部分企业特意对外披露，部分在研药品也有针对新冠肺炎治疗的临床试验计划，并已在中国临床试验注册中心注册。比如，歌礼制药发布消息显示，在研的ASC09复方片在浙江、重庆部分医院进行临床试验。

在疫情迫切之际，省级药监部门也在自己权限之类给部分医院制剂开绿灯，以满足医院和患者治疗需求。程增江指出，2月初的一段时间，内蒙古、浙江、广西、广东、四川等省份陆续开放特殊通道，一批院内制剂通过应急审核。

比如，广东省药监局2月3日通过广州市第八人民医院透解祛瘟颗粒的优先审核，随后便允许通过调剂使用方式跨院使用。这个院内制剂也曾被称为“肺炎1号方”。

另外，四川省药监局2月12日通过清肺排毒合剂（新冠1号）、银翘藿朴退热合剂（新冠2号）、荆防藿朴解毒合剂（新冠3号）三种院内制剂审核，数日后即被当地主管部门纳入医保报销范围。