超声内镜联合活检组织病理对恶性胃溃疡假性愈合的鉴别诊断价值

马凤梅， 李 明， 谭诗云

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

胃溃疡是消化系常见疾病之一，引起胃溃疡的病因有幽门螺杆菌感染、非甾体药物使用及恶性浸润性胃肿瘤等[1]。其中，胃溃疡内镜确诊为恶性肿瘤的概率为6%[2]，但假阴性率高达50%，假阴性的原因可能包括浸润性和狭窄性疾病及黏膜下部位的病变[3]。部分恶性胃溃疡患者经过抗酸等治疗，癌性溃疡表面坏死组织脱落后可被新生癌上皮覆盖，导致溃疡可一度缩小，甚至形成假性愈合，即此时溃疡面外观已“愈合”，但再生黏膜或黏膜下仍有癌组织埋伏，从而造成漏诊或误诊[4]。且质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)也可以通过抑制胃酸分泌，导致高胃泌素血症，从而增加胃癌的发生率，但在普通内镜下可能呈溃疡愈合表现[5-7]。

超声内镜可以通过清晰观察黏膜下各层次结构变化和完整性，以及周围肿大淋巴结，对愈合期胃溃疡的良恶性进行准确判断。超声内镜对于胃镜下活检阴性以黏膜下浸润方式生长的胃部病变的诊断敏感性为96.8%，特异性为89.1%，阳性预测值为92.4%，阴性预测值为95.3%，准确性为93.6%[3]。对于愈合期胃溃疡的良恶性鉴别，可行超声内镜联合靶向活检甚至深挖、大块黏膜活检及肿大淋巴结穿刺进行明确诊断。本研究通过回顾性分析胃溃疡患者的胃镜诊断、超声内镜诊断、病理活组织检查诊断结果，来探讨愈合期胃溃疡是否需要行活检、其呈恶性溃疡的概率及超声内镜联合活检对愈合期胃溃疡的诊断意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2013年1月至2019年7月我院胃镜诊断为胃溃疡5 266例患者资料，包括胃溃疡患者的年龄、性别、胃镜诊断、超声内镜诊断、病理活组织检查诊断。

1.2 分组按照胃溃疡活检的结果，分为良性胃溃疡组和恶性胃溃疡组，比较两组良恶性病例数所占比例、愈合期胃溃疡证实为恶性溃疡的概率及探讨超声内镜联合活检对愈合期胃溃疡的诊断意义。

2 结果

2.1 经病理活组织检查证实为良恶性溃疡的一般情况和结果5 266例胃溃疡患者中，愈合期胃溃疡687例，非愈合期胃溃疡4 579例；愈合期胃溃疡患者中未活检339例，活检348例；348例进行活检的愈合期胃溃疡患者中最终确诊为良性溃疡331例(95.1%)，恶性溃疡17例(4.9%)，愈合期胃溃疡假性愈合率为4.9%(见表1)。

表1 良恶性胃溃疡的例数和占比比较结果[n(%)]Tab 1 The comparison of cases and proportions of benign and malignant gastric ulcers [n(%)]

2.2 超声内镜检查的129例胃溃疡良恶性比较结果对于非愈合期胃溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡胃镜下溃疡大小不同，差异有统计学意义(P=0.017);对于愈合期胃溃疡，其胃镜下溃疡大小差异无统计学意义(P=0.358)；对于非愈合期胃溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下溃疡大小不同，差异有统计学意义(P=0.000);对于愈合期胃溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下溃疡大小也不同，差异有统计学意义(P=0.000)；对于非愈合期溃疡，胃镜下溃疡表现不同，其良恶性不同，差异有统计学意义(P=0.000)；对于愈合期溃疡，胃镜下溃疡表现不同，其良恶性不同，差异有统计学意义(P=0.000)，但由于有些愈合期恶性胃溃疡内镜下仅表现为周边黏膜粗糙或肿胀甚至光滑，造成内镜下良恶性愈合期胃溃疡表现差异不明显。对于非愈合期溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下破坏层次不同，差异有统计学意义(P=0.015)；对于愈合期溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下破坏层次也不同，差异有统计学意义(P=0.036)(见表2)。

表2 愈合期胃溃疡和非愈合期胃溃疡良恶性鉴别比较Tab 2 The comparison of benign and malignant gastric ulcers between healed stage and non-healed stage

续表2

指标非愈合期溃疡良性恶性P值愈合期溃疡良性恶性P值 底覆污秽苔、周边结节样或胃堤样改变102825胃镜下溃疡大小/cm0.96±0.631.38±0.960.0170.71±0.470.89±0.430.358超声内镜下溃疡大小/cm1.42±1.052.52±1.180.0000.90±0.672.81±0.830.000超声内镜下破坏层次0.0150.036 黏膜层次正常20120 黏膜层2070 黏膜肌层9272 黏膜下层12773 固有肌层6910 浆膜层及以下132512

2.3 愈合期良性和恶性胃溃疡超声内镜下表现比较胃镜下假性愈合恶性胃溃疡病灶黏膜表面粗糙，黏膜纠集，甚至可见异常血管，且略显僵硬；愈合期良性胃溃疡表面光滑，蠕动正常。超声内镜下愈合期良性胃溃疡大小与普通胃镜下溃疡大小大致相同，非甾体抗炎药除外；溃疡浸润深度较浅，回声偏低，一般不达或不突破浆膜层，黏膜层次清晰；胃周淋巴结无增大。超声内镜下愈合期恶性胃溃疡病灶在黏膜下呈浸润性生长，超声内镜下溃疡大小大于普通胃镜下溃疡；胃壁层次结构消失，呈低回声改变，溃疡局部或全层到达或突破浆膜层(见图1～2)。

注：A：胃窦一线形白色溃疡瘢痕，周边光滑；B：病灶处胃壁1～3层层次结构消失;C～D：(胃窦)黏膜组织轻度炎，轻度活动度，部分腺体轻度肠上皮化生(放大40倍)；E：胃窦一愈合期溃疡，周边黏膜充血肿胀；F：胃窦前壁病灶处胃壁层次结构存在，黏膜层缺损；G～H：(胃窦)黏膜组织呈轻度慢性炎，中度活动度，轻度肠上皮化生(放大100倍)。

图1 愈合期良性胃溃疡的胃镜、超声内镜及病理表现(A～H)
Fig 1 The appearance of healed bengin gastric ulcers under gastroscope, pathology and endoscopic ultrasonography (A-H)

注：A：胃角大片白色溃疡瘢痕，局部蠕动尚可；B：病灶处胃壁层次消失，呈不规则低回声，局部突破浆膜层，胃周未见明确肿大淋巴结，肝左叶及胰腺实质未见明显异常回声；C～D：(胃角)印戒细胞癌，癌细胞位于黏膜内，未见明确脉管癌栓及神经侵犯，淋巴未见癌转(放大200倍)；E：胃体上部大弯侧近后壁见一红色溃疡瘢痕，表面粗糙、充血，周边黏膜纠集；F：病灶处1～3层层次结构欠清晰，呈低回声改变，胃壁稍增厚，以固有肌层增厚为主；G～H：(胃体)黏膜内癌，未见明确脉管癌栓及神经侵犯，淋巴未见癌转(放大400倍)。

图2 愈合期恶性胃溃疡的胃镜、超声内镜及病理表现
Fig 2 The appearance of healed malignant gastric ulcers under gastroscope, pathology and endoscopic ultrasonography

3 讨论

据2018年世界卫生组织及国际癌症研究机构的全球癌症(GLOBOCAN)统计分析，全球估计每年有1 033 701例新增胃癌患者，且胃癌死亡人数达782 685例，胃癌是全球第四大癌症，也是第三大癌症致死原因[8]。胃溃疡的发生、发展与胃癌密切相关，因此，良恶性胃溃疡准确、及时的判断对患者治疗和预后非常重要。愈合期胃溃疡是否进行常规活检临床结论不一致。国外一项研究，对345例胃癌患者进行分析，发现愈合期胃溃疡患者78例，占整个早期胃癌的22.6%[9]。我国也有专家提出[10]，警惕盲目使用PPIs抑酸治疗，可能导致恶性胃溃疡的“假性愈合”，并指出患者出现上腹不适、嗳气、泛酸、隐痛等症状，即应接受内镜等检查，在内镜检查等明确诊断前服用PPIs等对症治疗的方法是不可取的。本研究对348例已愈合胃溃疡行活检,最终17例确诊为恶性溃疡，说明对于愈合期胃溃疡，也不能完全排除其恶性可能性，必要的活检对于明确诊断有重要意义。因此，及时、准确的判断和诊断，对于恶性胃溃疡假性愈合的诊断和鉴别诊断非常关键。

对于愈合期胃溃疡，由于其良性和恶性溃疡临床表现及内镜下形态有许多相似之处，其缺乏特异性临床表现，而两者性质完全不同，易造成误诊、漏诊。但本研究发现，愈合期良恶性胃溃疡在胃镜及超声内镜下表现仍有细微差别。普通胃镜下愈合期良恶性胃溃疡的鉴别：首先，从普通胃镜下溃疡表现可进行初步鉴别，对于愈合期溃疡，通过比较，胃镜下溃疡表现不同，其良恶性不同，假性愈合者在胃镜白光下黏膜表面粗糙，黏膜纠集，甚至可见异常血管，且略显僵硬；良性胃溃疡表面光滑，蠕动正常，这可能对于内镜医师的鉴别诊断提供一定的临床帮助。其次，普通内镜下溃疡的部位分布也有助于鉴别，既往研究[11]证实，恶性溃疡多见于胃体，而良性溃疡多见于胃窦；与本研究结果一致。但仅仅靠胃镜下溃疡表现和部位来鉴别是不够的，必须通过超声内镜的辅助鉴别诊断，超声内镜对于黏膜下浸润生长的溃疡诊断准确性高于普通胃镜，已成为浸润性胃癌诊断不可或缺的一项技术[9,12]。超声内镜下愈合期良恶性胃溃疡的鉴别：首先，从超声内镜下溃疡大小鉴别，由于恶性胃溃疡总是呈浸润性生长，其实际大小往往大于胃镜下所见，因此，溃疡大小有助于良恶性的鉴别。本研究发现，对于愈合期胃溃疡，其胃镜下溃疡大小差异无统计学意义。说明直观胃镜对于良恶性溃疡大小的判断存在一定的误差，这也对内镜操作医师的鉴别有一定的挑战。而超声内镜对于非愈合期胃溃疡的判断，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下溃疡大小不同，差异有统计学意义，利于内镜操作医师鉴别；并且对于愈合期胃溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下溃疡大小也不同，差异有统计学意义。超声内镜既能直接观察溃疡的形态，又能通过超声扫描观察到溃疡的大小，对愈合期胃溃疡大小的诊断准确性明显高于普通白光胃镜。超声内镜的辅助诊断，既弥补胃镜对愈合期溃疡实际大小诊断的不足，又对愈合期胃溃疡胃镜下无法鉴别良恶性者提供一定的鉴别价值。其次，本研究发现，对于非愈合期溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下破坏层次不同，差异有统计学意义；对于愈合期溃疡，其良性溃疡和恶性溃疡超声内镜下破坏层次也不同，差异有统计学意义。超声内镜检查通过评估溃疡破坏层次，以及周围肿大淋巴结，可以对良恶性做出判断。本研究总结了超声内镜下已愈合良恶性胃溃疡的不同特征：超声内镜下良性胃溃疡主要表现为：(1)超声内镜下溃疡大小与普通胃镜下溃疡大小大致相同；(2)溃疡浸润深度较浅，回声偏低，一般不达或不突破浆膜层，黏膜层次清晰；(3)胃周淋巴结无增大。超声内镜下恶性胃溃疡主要表现为：(1)溃疡在黏膜下呈浸润性生长，超声内镜下溃疡大小大于普通胃镜下溃疡大小；(2)胃壁层次结构消失，呈低回声改变，溃疡局部或全层到达或突破浆膜层；(3)胃周淋巴结增大，一般直径>1 cm，甚至可见腹水。

胃镜及超声内镜对愈合期胃溃疡可进行初步的良恶性判断，但病理活组织检查仍是其良恶性诊断及鉴别诊断的金标准。但对于愈合期胃溃疡，由于溃疡的假性愈合而造成胃镜直观下判断失误，且以黏膜下浸润方式生长，使活检结果并不总是与胃镜直观检查预期结果相同，部分恶性胃溃疡患者初次或多次病理活检可能为阴性，因为用镊子很难触及黏膜下层的病变。对于以黏膜下浸润生长的胃癌，临床报道中提出了不同的诊断方法，如一种胃底腺型胃腺癌，其生长于黏膜下层而黏膜层无肿瘤侵犯，最终通过超声内镜引导下细针穿刺(EUS-FNA)及内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)甚至外科手术得以确诊[13-14]。既往有研究表明，对于假性愈合的溃疡性胃癌，联合色素内镜、放大内镜、窄带成像、超声内镜等技术，突出胃癌的形态特征，并指导靶向活检，其诊断准确率、阳性率优于常规活检，并且也有研究指出超声内镜引导下的活检是内镜活检阴性胃浸润性肿瘤的一种有效、安全的诊断方法[15-16]。本研究主要探究超声内镜联合活组织检查对于恶性溃疡性的诊断，有2例愈合期胃溃疡患者最后确诊为早癌，经过积极的治疗，预后相对较好。及时、准确的诊断对于患者的生存质量及预后有重大影响，早期胃癌预后好，术后5年生存率超过90%[17]。EUS联合靶向活检、靶向深挖活检、大块黏膜活检及细针穿刺均对已愈合溃疡性胃癌的诊断有巨大的帮助[18-21]。

超声内镜引导下靶向活检可以对黏膜下病灶准确定位，并且在准确定位基础上嵌取活检，既避免了普通胃镜直观下钳取过浅及位置不准确，通过提升活检的准确率来提升已愈合恶性胃溃疡的检出率。夏璐等[18]研究发现,超声内镜联合靶向活检对于常规活检阴性的胃恶性肿瘤阳性检出率为66.7%。也有专家提出超声内镜引导下靶向深挖活检术，超声内镜引导下开孔深活检(EUS-CHDB)对于胃浸润性肿瘤的诊断阳性率高达90%，EUS-CHDB成本低，易于实施，最重要的是，EUS-CHDB可以通过精细的操作减少术中肿瘤细胞的溢出，EUS-CHDB可以获得更大的组织标本，从而可能提高诊断结果的阳性率，EUS-CHDB对于胃浸润性肿瘤或胃肠道黏膜下肿瘤患者可能是一种技术上可行和安全的选择，超声内镜可以检测到壁的厚度和病变的侵入深度，因此，在超声内镜的指导下实时完成深层活检可降低手术风险和并发症，弥补了常规内镜检查的不足，EUS-CHDB可作为黏膜下病变的一种治疗方法，甚至是首选的活检方法[19]。也有研究指出[20]，当胃癌以黏膜下肿瘤的方式呈现时，由于腺癌被正常黏膜所覆盖，内镜下黏膜活检通常无法到达含有癌细胞的深层瘤，超声内镜引导下穿刺活检或内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)通过获取更多的组织进行活检，从而大大提高胃黏膜下肿瘤的活检阳性率，但靶向深挖有出血、穿孔等风险。EUS-FNA在弥漫浸润性胃肠病变中的诊断敏感度为70%～80%、特异度为100%、准确性为73%，是诊断内镜下活检阴性的弥漫浸润性胃肠病变的一种准确的操作方法，也可作为此类病变在常规内镜活检无法确诊后的备选方案[21-22]。不仅出血风险小，还可以对周围肿大淋巴结进行穿刺，从而提高穿刺阳性率，但对操作者技术要求更高，成本更高。

综上所述，即使内镜下呈现愈合期胃溃疡，也不能完全排除恶性肿瘤的可能性。虽然普通胃镜下良恶性胃溃疡有细微差别，但仍不足以鉴别。超声内镜对恶性胃溃疡假性愈合的诊断和鉴别诊断优于普通胃镜，超声内镜联合活组织检查阳性检出率更高，超声内镜联合靶向活检、靶向深挖活检、大块黏膜活检及细针穿刺均对恶性胃溃疡假性愈合具有更高的临床诊断价值。