吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征1例报道

刘建伟， 逄 菲， 王 青

山东大学齐鲁医院(青岛)消化内科，山东 青岛 266035

病例患者，女，59岁，农民，主因“腹胀2个月，伴下肢水肿、麻木1周”入院。患者2个月前出现腹胀，伴腹围逐渐增加，饮食可，无腹痛，无恶心、呕吐，无皮疹、光敏感、雷诺现象，无关节疼痛、反复口腔溃疡，无发热、盗汗，大便正常，就诊于当地医院，查血常规示：血小板31×109L-1，生化示谷丙转氨酶66 U/L，谷草转氨酶75 U/L，γ-谷氨酰转肽酶52 U/L，肿瘤标志物示CA125 51.71 U/ml，CEA、AFP、CA19-9未见异常。妇科超声提示左侧附件区混合性回声团，考虑畸胎瘤，盆腔积液。腹部CT平扫示右胸腔积液、少量腹水、盆腔积液、右肺下叶炎症、升结肠壁增厚，左侧附件区可疑畸胎瘤，未能明确诊断。后患者就诊于我院，建议患者住院诊治，患者要求暂缓，建议其门诊完善结肠镜检查，结肠镜术前检查血常规示:血小板43×109L-1。后患者复至当地医院查血常规示:血小板47×109L-1，并行结肠镜检查示升结肠息肉(0.2 cm×0.3 cm扁平息肉)，胸部CT平扫示右肺中叶索条影，右侧胸腔少量积液，炎症不除外，腹水。1个月余前因咳痰、憋喘复至当地医院行胸部CT平扫示右肺中叶纤维灶、腹水，予以抗感染、止咳、祛痰等治疗1周后好转。11 d前自服中药(具体不详)治疗腹胀，效果差。1周前出现下肢水肿伴麻木，感乏力，常于进食后感上腹不适，饮食减少，偶有恶心、干呕，偶有胸闷、憋气，无胸痛及后背痛，3 d前再次就诊于我院，查血常规示血小板87×109L-1，肝功示：谷丙转氨酶46 U/L，谷草转氨酶80 U/L，γ-谷氨酰转肽酶56 U/L，碱性磷酸酶110 U/L，白蛋白30.1 g/L，总胆红素45.5 μmol/L，直接胆红素32.7 μmol/L。自发病以来，患者体质量增加6 kg。查体：体质量72 kg，腹围106 cm，巩膜轻度黄染，腹部膨隆，腹壁静脉显露，腹壁紧张度增加，上腹部压痛，无反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，肠鸣音正常，双下肢水肿，生理反射存在，病理征阴性。入院后查血常规：血小板60×109L-1。生化：谷草转氨酶72 U/L，白蛋白27.9 g/L，总胆红素37.4 μmol/L，直接胆红素26.3 μmol/L，总胆汁酸46.7 μmol/L，乳酸脱氢酶323 U/L。凝血：凝血酶原时间17.60 s，凝血酶原标准化比率1.68，凝血酶原时间活动度48.00%，纤维蛋白原1.42 g/L，凝血酶时间17.90 s，D-二聚体3.88 mg/L，抗凝血酶Ⅲ活性60.00%。肝纤维检测：透明质酸137.09 ng/ml，层黏连蛋白156.53 ng/ml，Ⅳ型胶原276.20 ng/ml。肿瘤标志物：CA125 398.20 U/ml。血细胞涂片：血小板较少见。体液免疫+风湿全套：补体C3 0.62 g/L，免疫球蛋白IgE 397.00 IU/ml。血沉、C反应蛋白、降钙素原、甲功、心梗三项、B型尿钠肽、血及尿轻链、HIV抗体、梅毒二项、肝炎全套、自免肝系列、抗心磷脂抗体、β2-GP1、大便常规+潜血、尿常规未见异常。T-SPOT阴性。腹水检验提示漏出液，非恶性，非感染性，非乳糜性。下肢血管超声示双下肢动脉硬化并斑块形成。妇科超声：盆腔内混合回声包块，卵巢畸胎瘤？子宫多发肌瘤，盆腔大量积液。超声心动图未见明显异常。胃镜：慢性萎缩性胃炎。腹部强化CT、下腔静脉CTV报告考虑布加综合征(Budd-Chiari syndrome, BCS)(见图1～2)。BCS貌似可解释患者的临床表现，但患者无引起BCS的诱因。临床诊断BCS需除外肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal syndrome, HSOS)，两者临床表现极其相似。国内HSOS多因服用含吡咯生物碱(pyrrolidine alkaloid, PA)的中草药(以土三七多见)所致，有无服用含PA中草药的病史是两者鉴别的关键。追问患者病史，患者规律服用三七病史2年，既往三七购自正规药店，本次发病前服用邻居种植三七，时间约1周。患者邻居种植三七样品中，检出千里光宁、千里光菲林、倒千里光碱3种吡咯生物碱。患者最终得以明确诊断：吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征(pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS)。予以低分子肝素抗凝(5 000 IU皮下注射q12 h)，辅以护肝、利尿、营养神经、改善微循环等治疗。1周后腹胀减轻，腹围减至88 cm，体质量减至58 kg，饮食恢复正常，下肢水肿消退，麻木消失。复查血常规：

图1 腹部强化CT示肝实质静脉期及延迟期地图样不均匀强化，下腔静脉肝段局限性明显狭窄，肝左、中、右静脉未见显示A：动脉期；B：静脉期；C：延迟期

Fig 1 Enhanced CT of abdomen showed heterogeneous enhancement of liver during portal venous phase and delayed phase, obvious stenosis of hepatic segment of inferior vena cava, no indication of left, middle and right hepatic veinsA: arterial phase;B: portal vein phase; C: delayed phase

图2 下腔静脉CTV示下腔静脉肝段重度狭窄，局部管腔内见隔膜样低密度影，边缘清晰，肝左、中、右静脉未见显示

Fig 2 CTV of inferior vena cava showed severe stenosis of hepatic segment of inferior vena cava, low density shadow of septumlike structure with clear margin in partial inferior vena cava lumen, no indication of left, middle and right hepatic veins

血小板71×109L-1。肝功：总胆红素37.7 μmol/L，直接胆红素34.1 μmol/L。出院10 d复查腹部超声提示肝静脉再通。出院2个月复查腹部超声示腹水消失。出院4个月复查腹部超声示肝损伤声像图(体积略大，下界肋下缘1.5 cm，表面不光滑，回声不均)，无腹水。血常规：血小板77×109L-1。肝功：总胆红素28 μmol/L，间接胆红素17.2 μmol/L。出院7个月复查腹部超声示弥漫性肝实质损害(早期肝硬化)，脾大(脾厚4.2 cm、长径13 cm)，无腹水。患者定期门诊复查，随访中。

讨论HSOS是一种少见的肝血管疾病。国外报道的病例多发生在造血干细胞移植预处理后，国内以服用含有PA的中草药居多，称为PA-HSOS，其中因服用土三七所致者占50.0%～88.6%[1]。PA-HSOS的病理学基础是肝窦内皮细胞损伤导致肝窦阻塞、淤血，进而形成窦后性门静脉高压[2]。PA-HSOS的临床表现包括肝区不适、肝大、黄疸、腹水、腹胀、纳差、下肢水肿、胸腔积液、肺部感染等。实验室检验主要表现为胆红素轻中度升高、D-dimer升高、PT及PATT轻度异常，漏出液性腹水，病情严重者可出现血小板减少。腹部超声可见肝肿大，肝实质回声增粗并不均，肝静脉管腔纤细或显示不清，腹水。腹部超声造影可见动脉期、静脉期、延迟期肝实质均呈地图样不均匀强化[3]。腹部CT平扫可无阳性发现，或仅表现为肝实质密度略降低。腹部强化CT表现为：肝肿大，静脉期及延迟期肝实质呈地图样不均匀强化，肝静脉管腔纤细或显示不清，下腔静脉肝内段受压变窄。PA-HSOS的诊断主要依据南京标准[1]。服用含有PA中草药的病史为诊断的重要基础。肝穿刺获取病理学证据非必需。存在大量腹水时肝穿刺风险高，不宜采用。PA-HSOS尚无确切有效的治疗方法，目前临床上以对症支持治疗和抗凝治疗为主，若门静脉高压和大量腹水内科保守治疗难以纠正，可考虑行经颈静脉肝内门体静脉分流术或肝移植治疗。

该患者存在下肢麻木症状，既往PA-HSOS相关文献暂无报道。查阅文献，PA有一定的神经毒性[4-5]，因此可解释患者下肢麻木症状。BCS与HSOS在强化CT上均表现为肝实质不均匀强化，但可从以下两点区分：(1)BCS常有尾状叶增大、明显强化，形成以尾状叶为中心的扇形强化；(2)BCS常有肝静脉间交通支出现。临床医师需强化对肝血管疾病的认识，培养独立的阅片能力，不可盲信影像报告。结合本病例，虽影像学报告考虑BCS，BCS貌似也可解释患者腹水、黄疸、下肢水肿等临床表现，但患者无引起BCS的诱因，因此临床诊断BCS时有疑虑。而且，美国及欧洲肝脏病学会对BCS的定义中特别提到需除外HSOS[6-7]。因此，仔细询问患者病史得知发病前曾服用邻居种植的三七，检验证实为土三七，最终得以明确诊断为PA-HSOS。

青岛地区民众有服用三七的习惯，认为其有活血保健作用。但大多数人不能正确区分三七与土三七，对土三七的危害认识不足。本病防重于治，需加大对含PA中草药危害的宣传力度。