自拟消疹方改善EGFR-TKI 相关皮疹的临床对照研究

黄卿，廖大忠

（西南医科大学，四川 泸州 646000）

0 引言

现如今，恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，已成为严重影响人类生存的重大疾病。而目前世界各国医学家们对于恶性肿瘤防治的探索也一直从未止步。肺癌作为恶性肿瘤中最常见的病种之一，对世界各国人民的生命健康构成了巨大威胁。在中国，肺癌的发病率和病死率已居恶性肿瘤之首。其中，80%以上为非小细胞肺癌[1]。肺癌的综合治疗包括：手术，常规化疗及放射治疗等，但患者经过传统的手术和（或）化放疗后，其5 年生存率仍低，且这些治疗手段导致不良反应发生的比率较高。时代在发展，生命科学技术也在进步。分子靶向治疗已为肺癌等诸多恶性肿瘤的治疗提供了新思路和新方法。其中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)在晚期非小细胞肺癌且具有EGFR 基因突变的患者中使用最多。现今临床上常用的EGFR-TKIs 主要有如下几种药物：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。EGFR-TKIs 的作用机理主要是抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，然后降低表皮生长因子受体的磷酸化活性，干扰其接下来的信号传导，抑制细胞生长，阻碍血管生成，最终诱导细胞死亡。然而这也就造成了其对正常细胞的损害，从而引发一系列不良反应，如：皮肤毒性反应、腹泻、甲沟炎、肝损伤、口腔黏膜炎、肺毒性等等。其中，在皮肤毒性反应中，最为常见的是痤疮样皮疹。据最新的临床研究发现，此类皮疹的发生率在15.5%～89.1%之间，3 级及以上皮疹发生率约为1%～16.2%[2]，常发生的部位主要在头面部、颈部和躯干部。由于EGFRTKI 对皮肤滤泡以及滤泡间质细胞的EGFR 信号通路产生了影响，对下游ERK 及PI3K 等信号传导通路产生了抑制作用，导致细胞生长的抑制和调亡、分化、黏附增加，迁移减少，由此激活炎性反应，所以引起特异性的皮肤毒性反应[3]。这对患者的正常生活造成了极大影响，严重挫伤了患者治疗积极性。

怎么去发挥中医药的诊疗优势，怎么减轻肿瘤患者在积极治疗肿瘤原发病过程中产生的毒副反应，这些可能都是我们在肿瘤病分子靶向治疗药物相关毒副反应领域研究的一个崭新突破点。廖大忠教授通过对服用分子靶向药物的肺癌患者多年的临床观察、分析，并结合多年治疗恶性肿瘤及并发症的临床经验，以中医整体观念、辨证论治为原则，创制了以养阴润肺、凉血解毒为基本治法的消疹方治疗EGFR-TKIs 相关皮疹，有较好的临床疗效。本文通过对自拟消疹方的临床研究，进一步探索养阴润肺、凉血解毒为基本治法的消疹方的临床疗效及优缺点，以期为中西医结合治疗肿瘤疾病，减轻肿瘤患者在EGFR-TKI 分子靶向药物治疗过程中出现的毒副反应，提高患者生活质量提供更有效的治疗手段和更多参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究中所涉及的病人均来源于西南医科大学附属中医医院肿瘤血液病科门诊及病房，收集2019年01 月至2019 年10 月经病理学明确诊断为非小细胞肺癌经基因检测具有EGFR 基因突变口服EGFR-TKI药物，并且符合入选标准的患者64 例。入组患者均按照区组随机分配入组，以4 为区组数，纳入治疗组32 例、对照组32 例。两组患者一般资料方面（年龄、性别、口服靶向药物种类等）经统计学检验后无显著差异，提示两组患者具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参考国家普通高等教育＂十一五＂规划教材《皮肤性病学》中关于药疹的定义：药疹亦称药物性皮炎，是药物通过口服、吸入、栓剂、注射及外用药吸收等各种途径进入人体后，导致的皮肤粘膜炎症反应。随着医药科技的发展，各种新药在临床的应用增加，药疹发生率也随之不断增高。关于痤疮样皮疹，其病变部位多位于面部及胸背部等皮脂腺丰富部位，丘脓疱疹、毛囊性丘疹等痤疮样皮损为其主要皮损表现，其极少有全身症状，病程发展缓慢。

1.2.2 中医诊断标准

参考国家普通高等教育＂十一五＂规划教材《中医外科学》，书中把药疹称为药毒，定义为药物通过注射、口服或皮肤黏膜直接用药等各种途径进入人体后，导致的皮肤或粘膜的急性炎症反应。

皮疹中医辨证证型为肺阴亏虚、血热毒蕴。

1.3 纳入标准

①经病理学诊断明确的非小细胞肺癌患者；②正在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼或埃克替尼或吉非替尼），且服药后出现皮疹的患者；③皮疹辨证属肺阴亏虚、血热毒蕴型；④皮疹评级1-3 级（评级标准依据NCICTCAEversion4.0），且皮疹持续超过1 天；⑤治疗前卡氏评分＞60 分；⑥20 周岁＜年龄≤75 周岁；⑦预计生存期＞3 个月；⑧既往无严重心肝肾功能损害等病史；⑨入组前未发现任何其他皮肤类疾病；⑩患者知晓本研究并自愿加入本临床试验。

1.4 排除标准

①不符合本次纳入标准的患者；②无明确病理诊断者；③存在其他严重的并发症，比如重度感染、心肝肾功能损害、未控制的器质性病变等病史；④精神类疾病患者，哺乳期或妊娠期妇女；⑤已停止使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的患者；⑥对本试验药物过敏的患者；⑦出现其他皮肤类疾病的患者。

1.5 剔除和脱落标准

①由于自身或外界原因，在试验期间停用靶向药物的患者；②由于自身或外界原因，违背规定方法治疗的患者；③由于自身或外界原因，自行使用了本试验之外的其他治疗皮疹药物的患者；④由于自身或外界原因，自愿要求退出试验的患者；⑤死亡的患者。

1.6 研究终止标准

试验中由于各种不可预料的情况，发生了严重安全问题或者其他不良事件；试验过程中发现药物疗效太差，甚至无效或起副作用，丧失临床研究价值；试验中发现试验研究方案有重大失误且难以评价药物效应。

1.7 治疗方法

治疗组：患者每日按时服用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼），出现皮疹后当日即开始外用红霉素软膏加内服我科自拟的具有养阴润肺、凉血解毒的消疹方（沙参20 g、麦冬15 g、玉竹15 g、黄精15 g、荆芥12 g、栀子15 g、赤芍15 g、金银花15 g、生地黄15 g、白鲜皮20 g、生甘草10 g），患者均采用此方剂内服，每日口服1 剂，分3 次口服。口服两个疗程共28 天。

红霉素软膏外用涂抹患处，每日2 次（早晚），疗程28 天。

对照组：患者每日按时服用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼），出现皮疹后当日即开始外用红霉素软膏，每日2 次（早晚），将软膏涂抹于皮疹局部（不再口服或外用其他治疗皮疹的中药或西药制剂）。疗程28 天。

1.8 观察指标

疗效观察指标：分别记录用药第14 天（一个疗程）、第28 天（两个疗程）的指标，包括：（1）患者皮疹分级（评级标准依据NCICTCAEversion4.0）；（2）皮肤病生活质量评分（评判标准依据皮肤病生活质量评分问卷）；（3）中医证候评分（评判标准依据中医证候评分量表）。

安全性观察指标：包括血常规、心电图及肝功能、肾功能情况。分别于治疗前及一个疗程（14 天）后、两个疗程（28 天）治疗完成后记录患者的安全性观察指标。

1.9 疗效评定标准

1.9.1 患者皮疹分级标准

采用NCI-CTCAE version4.0 痤疮样皮疹分级（2009）的标准

1级：丘疹和脓疱小于10%的体表面积；伴有／不伴有瘙痒或压痛。2级：丘疹和脓疱占10%-30%体表面积；伴有／不伴有瘙痒或压痛；有心理影响；辅助性日常生活受限。3级：丘疹和脓疱大于30%体表面积；伴有／不伴有瘙痒或压痛；日常生活自理受限；伴有局部感染。4级：丘疹和脓疱覆盖在任何体表面积；伴有／不伴有瘙痒或压痛；存在广泛感染；危及生命。5级：死亡。

1.9.2 中医证侯评分

参照《中药新药临床研究指导原则》总论要求，及其中关于痤疮和湿疹的标准，制定了以下中医症侯观察要点，见表1。

1.9.3 生活质量变化评定标准

本临床观察釆用皮肤病生活质量指标问卷。计分方法为：共10 题，每题非常严重计3 分，严重计2 分，少些计1 分，无计0 分。分数在30-0 分之间，分数越高，生活质量越差，反之，生活质量越好。（1）在过去—个星期里，你的皮肤瘙痒，酸痛，痛或者刺痛的程度怎样呢？（2）在过去一个星期里，你因为皮肤问题而产生尴尬或者太注意自己的程度怎样呢？（3）在过去一个星期里，你在上街购物、打扫屋子的时候，皮肤问题对你的影响有多大？（4）在过去一个星期里，你的皮肤问题对你选择衣服方面的影响有多大？（5）在过一个星期里，你的皮肤问题对你的社交或者休闲生活的影响有多大？（6）在过去一个星期里，你的皮肤对你做运动造成的困难有多大？（7）在过去一个星期里，你的皮肤有没有防碍到你的工作或学习？如果是“有”，在过去一个虽期里，你的皮肤问题对你的工作或学习造成的问题有多大？（8）在过一个星期里，你的皮肤问题引起你同配偶或者同好朋友或者同亲戚之间的问题有多大？（9）在过去一个星期里，你的皮肤问题引起性方面的困难有多大？（10）在过一个星期里，皮肤护理带给你的问题有多大？

1.9.4 安全性评价指标

对治疗组和对照组患者在治疗前、治疗一个疗程（14 天）后及治疗两个疗程（28 天）后进行血常规、肝肾功、心电图等检查。

2 统计方法

对研究中涉及到的各项指标进行数据整理与统计分析均采用SPSS 25 统计软件。分别采用了卡方检验、Fisher 精确检验、两独立样本t检验、配对t检验、Wilcoxon 秩和检验来对治疗组和对照组各个指标之间的差异进行比较。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

表1 中医症侯观察要点

3 结果

3.1 两组两个疗程（28 天）后皮疹分级比较

经Wilcoxon 秩和检验结果显示，两组患者经过两个疗程（28天）治疗后皮疹分级分布具有显著差异，Z=-2.065，P=0.039（P＜0.05），提示两个疗程治疗结束后，治疗组的疗效优于对照组，见表2。

表2 两组两个疗程（28 天）后皮疹分级比较

3.2 两组两个疗程（28 天）后中医证候积分比较

经两独立样本t检验结果显示，两组两个疗程（28天）后中医证候积分具有显著差异，t=-4.078，P＜0.001（P＜0.05），说明两个疗程（28 天）后，治疗组的疗效优于对照组，见表3。

表3 两组两个疗程（28 天）后中医证候积分比较

3.3 两组两个疗程（28 天）后皮肤病生活质量评分比较

经两独立样本t检验结果显示，两组两个疗程（28 天）后皮肤病生活质量评分具有显著差异，t=-8.35，P＜0.001（P＜0.05），说明在皮肤病生活质量评价方面，两个疗程（28 天）后治疗组的疗效优于对照组，见表4。

表4 两组两个疗程（28 天）后皮肤病生活质量评分比较

4 讨论

肺癌是肺部原发性恶性肿瘤，其以起源于支气管黏膜或腺体最为常见，在全球范围内，其发病率和死亡率均高于大多数恶性肿瘤[4]。根据近期有关文献统计，目前肺癌在全球的发病率为11.6%，死亡率为18.4%，已成为肿瘤发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[5]。其预后差，发病具有隐匿性，早期难以被发现。肺癌可主要分为非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）两大类。其中，占肺癌总数80%以上的是非小细胞肺癌(NSCLC）。目前，手术是治愈早期NSCLC 的主要方法，并且依据指南，除IA 期和部分IB 期患者术后可不予辅助治疗外，其余均推荐术后辅助化疗。错失手术机会的晚期NSCLC（ⅢB 期或者Ⅳ期)，采取的治疗手段主要有化疗和放疗等方式。在临床实际情况中，由于疾病已处于中晚期才被确诊，许多患者错过了手术治疗的最佳时机。美国国立综合癌症网络指南（简称：NCCN 指南）推荐NSCLC 系统化疗方案主要包括紫杉醇、培美曲塞、多西他赛和吉西他滨等单药或者联合铂类的双药方案，但是其总有效率仅仅约40%左右，患者5 年生存率仍不足10%[6]。虽然国际医学界对晚期NSCLC的研究从未停止，但通过上述数据不难发现，晚期NSCLC 的临床治疗效果并不十分理想。

上世纪90 年代以来，肺癌分子生物学研究不断深入发展，近些年肺癌临床治疗的研究热点逐步转为以分子靶向治疗为核心内容的研究。2015 年，新兴精准治疗概念被提出，并且随着越来越多的驱动基因被发现，越来越多的靶向药物在肺癌治疗中得以使用，肺癌治疗进入了一个崭新的时代。由于能特异性选择致癌位点来发挥抗肿瘤作用，分子靶向治疗制剂在抑制肿瘤生长的同时，对机体正常组织造成的伤害较小，相关不良反应由此减少，用药安全性得以提高，所以分子靶向治疗已成为近年来有效治疗晚期肺癌的一种方法[7]。

肿瘤的分子靶向治疗制剂在进入人体后会特异性的选择致癌位点进行结合，继而发挥作用，致使肿瘤细胞死亡。如今，临床上用于治疗肺癌常用的靶向药物主要有这四类：①EGFR 抑制剂；②VEGF 和VEGFR 抑制剂；③ALK 抑制剂；④多激酶受体抑制剂。目前针对EGFR 靶点的药物被统称为表皮生长因子受体拮抗剂（即EGFRIs)。其主要包含两大类：①酪氨酸激酶抑制剂(即TKIs)；②单克隆抗体(MAbs)。临床上治疗NSCLC 现今最常用的靶向药物是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（即EGFR-TKIs)。

据研究发现，NSCLC 细胞系表面表达NKG2D 配体，约有40%～80% NSCLC 细胞表面表达EGFR[8]。表皮生长因子受体（EGFR)是一种跨膜糖蛋白，其具有酪氨酸蛋白激酶活性，其与配体结合后，可使RAS/MAPK、PI3K/Akt 信号通路激活，从而调节DNA 复制，进而调节细胞增殖、分化与生长[9]。以EGFR 作为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)能够与EGFRTK 催化区域的ATP 位点竞争性结合，来起到阻断细胞内信号传导的效果，从而达到抑制肿瘤生长的目的。根据NCCN 指南，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）比如：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼等是晚期非小细胞肺癌具有表皮生长因子受体基因敏感突变患者的标准治疗方案，其有效率可达58.0%～84.0%，中位疾病无进展生存时间（progression free survival，PFS）达到9.5～13.7 个月[10]。其治疗效果明显优于常规化疗药物，对患者的生存质量能起到明显改善作用。但其对人体也会造成诸多的药物不良反应（adverse drug reaction,ADR），这些毒性反应呈多样性，程度以轻中度为主。包括有：皮肤毒性反应、腹泻、甲沟炎、肝损伤、口腔黏膜炎、肺毒性等。据相关研究已证实，皮肤毒性是最常见的毒副反应。据报道，目前已经发生的皮肤毒性反应主要有：痤疮样皮疹、指甲和毛发改变、色素沉着、皮肤龟裂、毛细血管扩张以及皮肤干燥等。其中，最为常见的是痤疮样皮疹。据EGFR-TKIs 最新的III 期临床研究发现，痤疮样皮疹的发生率在15.5%～89.1%之间，3 级及以上皮疹发生率约为1%～16.2%[2]。

EGFR-TKIs 所导致的痤疮样皮疹与普通痤疮是具有差异的。普通痤疮是来源于不同深度毛囊的炎症及其继发性反应所造成的，初发病损常表现为白头粉刺及黑头粉刺，伴炎性丘疹、囊肿和结节，时常伴有疼痛感，好发于皮脂溢出部位[11]。而EGFRTKIs 所导致的痤疮样皮疹在组织病理学特征和临床方面都有别于普通痤疮，其形态单一，是以丘疹脓疱疹为主，多在靶向药物治疗开始后第1～2 周发生，并且常发生于皮脂腺丰富的部位，最常出现的区域包括：面部、上胸部和背部，其次是腹部、臀部和头皮，有病人双腿和手臂也会受到影响，可伴有瘙痒，患者时常感到心情烦躁，日常生活受到了诸多负面影响。

目前，EGFR-TKIs 相关性皮疹是如何发生发展尚未完全明确。相关研究发现，EGFR-TKIs 引发皮疹可能是由如下这些机制引起：①皮脂腺的增生和分泌在EGFR 信号通路被干扰后受到影响，导致皮脂的排泄出现异常，引发炎性反应，从而导致了皮疹的发生。②由于EGFR-TKIs 也会对皮肤滤泡和滤泡间质细胞的表皮生长信号转导途径产生干扰和中断，角质形成细胞会出现异常，由此引发一系列不良反应：a、细胞无法正常迁移，导致细胞间相互分离；b、细胞生长停滞或过早成熟分化及凋亡；c、由角质形成细胞表达的角蛋白会异常聚集，从而阻塞皮肤毛囊[12]。③角质形成细胞由于EGFR 信号通路受到阻断会释放炎症趋化因子，导致炎性细胞聚集增加，从而加重皮肤的炎症反应。④皮肤完整的屏障结构在EGFRTKIs 抑制了皮肤角质细胞正常生长及分化等功能后也遭到了破坏，由此对微生物的抵御能力被削弱，导致感染易于发生[13]。

目前关于此类皮疹的治疗，西医治疗主要是使用抗生素、抗组胺类药物或者糖皮质激素药物治疗。总体说来，西医治疗对EGFR-TKIs 相关皮疹有一定的疗效。祖国传统中医学认为，口服EGFR-TKIs 出现皮疹属药毒入体所致，应属于“药毒”范畴。在中医学中，药毒者，又常归属为火热之毒，而火毒内蕴，燔灼营血，营热阴伤，久则耗伤气阴，致使患者脏腑亏虚更甚。乘虚入侵的外邪与药毒相合，或风热之邪侵袭腠理；或湿热蕴蒸，郁于肌肤；或外邪郁久化火，致血热，迫血妄行，溢于肌肤；或炽盛火毒，燔灼营血，外发于皮肤，终致气血失和，客于皮毛肌表，致使皮毛失养，发为药疹。概而言之，主要为“风、湿、热、毒、瘀”等邪气郁于皮肤发为药疹。目前临床上对EGFR-TKIs 相关皮疹的辨证分型多分为分为风热型、血热型、湿热型和阴虚型。现代中医医家治疗此类皮疹多使用清热解毒、益气滋阴、疏风止痒、清热凉血、清热燥湿等法[14]。采用的方法主要有内治法、外治法或者内治联合外治法。郭慧茹等学者以养阴清热解毒法为治疗原则，将EGFR-TKI 相关皮疹的患者41 例随机分为两组，对照组予以百多邦莫匹罗星软膏外用，治疗组予以养阴清热解毒方药口服，疗程20 天。结果显示治疗组和对照组的有效率分别是90%和30%（P＜0.05），证实养阴清热解毒方药能够有效减轻EGFR-TKI 所引起的皮肤毒副反应[15]。赵智伟等学者将42 例EGFRTKI 相关性皮疹的患者随机分为两组，治疗组予以四物消风散口服，对照组予以口服氯雷他定片并局部涂抹红霉素软膏，疗程4 周。结果显示对照组皮疹缓解总有效率为67%，而治疗组总有效率达100%，治疗组疗效优于对照组，P＜0.05[16]。赵培佑等学者将EGFR-TKI 相关皮疹的患者71 例随机分为两组，治疗组予以口服五味消毒饮（金银花20 克，野菊花10 克，蒲公英10 克，紫花地丁10 克，紫背天葵子10 克），对照组予以外用炉甘石洗剂，疗程为期4 周。结果显示，治疗组和对照组的有效率分别是94.44%和57.14%（P＜0.05），治疗组皮疹分级改善情况也明显优于对照组（P＜0.05）[17]。张誉华等将EGFRTKI 相关皮疹患者80 例随机分为两组，治疗组予以养肺消疹方内服加外用，对照组予以氢化可的松乳膏局部外涂，治疗天数14 天，观察期14 天，30 天为1 个治疗周期。研究结果发现，对照组皮疹缓解总有效率为55%，治疗组总有效率达75%，治疗组疗效优于对照组（P＜0.05）[18]。

以上是回顾近几年国内部分中医现代医家对于EGFR-TKIs 相关皮疹所做出的探索和研究，皆取得了不错的疗效。廖大忠教授在积极探索更好改善肿瘤患者生存质量的过程当中，结合其多年从事中西医结合防治肿瘤及并发症的丰富经验，以中医整体观念、辨证论治为原则，创制了以养阴润肺、凉血解毒为基本治法用于治疗EGFR-TKIs 相关皮疹的消疹方，为减轻肿瘤患者在EGFR-TKI 分子靶向药物治疗过程中出现的毒副反应，提高患者生活质量提供了更有效的治疗手段和更多有价值的参考。

总而言之，分子靶向药物治疗已成为肿瘤治疗中不可或缺的治疗方法，与传统放化疗相比，它具有患者依从性较好且临床疗效卓越等优点。但是，其毒副反应我们亦不可回避。我们应做到充分认识靶向药物所带来的诸多不良反应并且掌握预防和处理措施，充分发挥祖国传统医学的诊疗优势，望闻问切，辨证施治，真正实现患者的“个性化医疗”，改善患者的生活质量。