莫西沙星合成方法的改进

何文秀，周以鸿，胡华南,2，胡惠新，赖立冬，骆建轻，程龙进

(1 九江中星医药化工有限公司，江西 九江 332500；2 九江学院化学与环境工程学院，江西 九江 320025)

莫西沙星(moxifloxacin，1)，是第四代新型8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物，化学名为1-环丙基-6-氟-1,4-(2H)-8-甲氧基-7-[(4αS,7αS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系德国Bayer公司研制开发，于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物[1-2]。

文献[3-4]由(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-(2H)-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸直接缩合后得到(1)，该方法简单直接，但是副产物较多，且难以分离，影响了莫西沙星的收率及纯度，所以需经色谱纯化。

文献[5-6]对工艺进行了改进，用1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)(以下简称鳌合物)和(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)缩合，最后水解得到1。尽管改进了手性中间体3的合成工艺，但仍制备工艺中用三乙胺作为缚酸剂，产生大量含氨氮废水，污染较大，成本高。

文献[7]对(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)六圆环上的氮用Boc保护，再与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)(以下简称鳌合物)缩合，最后水解得到(1)。尽管手性中间体(3)得到了保护，选择性提高，减少了副反应，提高了反应的收率，但制备工艺中增加了脱Boc的过程，且原料成本也增加了。

式1 莫西沙星1的合成路线

本研究对莫西沙星的合成工艺进行了改进，以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)和(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)为原料，在碳酸钾作为缚酸剂催化下缩合，并水解去螯合得到莫西沙星(1)(式1)。该方法通过简单的结晶达到分离提纯的目的，且条件温和、操作简便，整个工艺的总收率为91%，适于工业生产。

1 实 验

1.1 仪器及试剂

YRF-3型熔点仪，温度计未经校正；PK-6080型红外光谱仪，KBr 压片；Bruck Advance DMX 300型核磁共振仪；WZZ型自动旋光仪。

1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-二醋酸合硼酯(2)的合成按照文献[8]制备，(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)购于浙江燎原药业股份有限公司，其它试剂均为市售分析纯。

1.2 莫西沙星(1)的合成

将螯合物(2)(30 g，71 mmol)，溶于乙腈(150 mL)中，再加入(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)(9 g，71 mmol)、碳酸钾(11.8 g，85 mmol)，加热至80 ℃ 60 min后，冷却至30～40 ℃，然后再滴加浓盐酸，调节pH至2～2.5后，水解3 h，冷却至室温，滴加10% NaOH溶液，调节pH至8～9，用氯仿(300 mL×2)萃取，有机层浓缩得到黄绿色固体莫西沙星游离碱，然后向游离碱中加入甲醇(180 mL)，纯化水(32 mL)，加热至60 ℃左右，再滴加约浓盐酸，调节pH至2，继续加热至回流，溶清后，加入活性炭(3 g)，回流30 min后抽干，滤饼用少量的甲醇淋洗，干燥得淡黄色固体盐酸莫西沙星(1)(25.9 g，91%)，m.p. 204～209 ℃, [α]24-196.7 (C 0.41, CHC13)[4]：m.p.203～208 ℃，[α]24-198.8 (C 0.41，CHC13)]。M S和1H NMR与结构相符。

2 结果与讨论

2.1 缚酸剂对反应的影响

从表1结果可看出，碳酸钾作为缚酸剂时，产物的收率较高。

表1 缚酸剂对合成化合物1的影响Table 1 Effect of absorb acid agent on the yield of compound 1

*：以化合物2为关键组分起始量计算。

2.2 温度对反应的影响

从表2结果可看出，反应温度要控制在80 ℃左右，产物的收率最高；大于90 ℃时产物的收率反而下降，部分螯合物分解了，所以收率下降。

表2 温度对合成化合物1的影响Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 1

*：以化合物2为关键组分起始量计算。

2.3 时间对反应的影响

从表3结果可看出，反应时间小于4 h，产物的收率降低；大于4 h产物的收率不再增加。所以温度控制在4 h左右最佳。

表3 时间对合成化合物1的影响Table 3 Effect of reaction time on the yield of compound 1

*：以化合物2为关键组分起始量计算。

3 结 论

现有的盐酸莫西沙星合成路线采用三乙胺作为缚酸剂，产生大量的含氨氮废水，不利于环保。本研究对莫西沙星的合成工艺进行了改进，以1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-(2H)-4-氧代喹啉-3-羧酸根-硼-二乙酸酐(2)和(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(3)为原料，在碳酸钾作为缚酸剂催化下缩合，并水解去螯合得到莫西沙星(1)。该方法通过简单的结晶达到分离提纯的目的，且条件温和、环境友好、操作简便，整个工艺的总收率为91%，适于工业生产。