由烯酰胺制备缺电子含氮1,5二烯化合物*

2020-06-11贾伟真刘亚丽

广州化工 2020年10期

丁冉，贾伟真，刘亚丽，郝慧

(安徽科技学院化学与材料工程学院，安徽蚌埠 233100)

烯酰胺是一种稳定的烯胺，是合成小而复杂含氮化合物和手性胺类化合物的关键中间体[1]，而这些小而复杂含氮化合物和手性胺类化合物是许多天然产物和药物活性分子的核心骨架之一[2-3]，通过烯酰胺制备小而复杂含氮化合物和手性胺类化合物引起了有机化学家的关注[4-5]。此外，由于氮原子在自然界和生物体中是普遍存在的，因此化合物中含氮切块的构建是非常重要的，烯酰胺可以将含氮切块引入许多合成化合物，同时可以构建各种具有生物活性的天然产物，它们具有广泛的抗癌、抗真菌性[6-7]。烯酰胺氮原子P轨道的供电子性使得它的碳碳双键比简单烯烃具有更强的富电子性，它的碳碳双键具有较高的反应活性，此外，可以通过调节氮保护基团来控制氮原子的给电子能力，氮保护基团可以是酰胺、氨基甲酸酯或磺胺。事实上烯酰胺既有亲核性又有亲电特性，其中，Cα位是亲电中心，而Cβ位是亲核中心，易发生亲电攻击。上述化学性质它有非常高的化学反应性，相信随着现在有机化学的发展，通过烯酰胺构建复杂含氮化合物的新型化学反应将不断被发现。

本文通过烯酰胺来制备一种缺电子的含氮1,5二烯化合物，通过对反应溶剂，反应温度等条件的优化获取最佳的制备条件。

1 实验

1.1 试剂与仪器

苯乙铜、乙酸酐、 N,N-二甲基甲酰胺、盐酸羟胺、甲基丙烯酰胺氯、四氢呋喃、200～300目硅胶、甲醇、醋酸钠、还原铁粉、乙酸乙酯、无水硫酸钠均为市售分析纯，二异丙基氨基锂(THF溶液 2.0 mmoL/L)、正丁基锂(THF溶液 2.0 mmoL/L)、叔丁基锂(THF溶液 2.0 mmoL/L)、六甲基二硅基胺基钾(THF溶液2.0 mmoL/L)，阿达玛斯试剂。

IAK-RCT基本型搅拌加热器，广州艾卡；电热鼓风干燥箱，上海一恒；梅特勒电子天平，梅特勒-托利多国际贸易(上海)有限公司；低温反应搅拌器，长城科工贸；旋转蒸发仪，长城科工贸；紫外灯，上海宏村光电设备；Bruker 400 M 核磁共振仪，德国Bruker公司。

1.2 反应原料1的制备[8]

100 mL圆底烧瓶中放入苯乙酮(30 mmoL)、盐酸羟胺(32 mmoL)、醋酸钠(32 mmoL)和甲醇(30 mL)50 ℃搅拌3 h。反应结束，除去甲醇溶剂得到白色固体苯乙酮肟，晾干直接进行下一步。

100 mL圆底烧瓶中加入全部上述白色固体、乙酸酐(90 mmoL)和还原铁粉(30 mmoL)，置换氮气后加入DMF(40 mL)，在氮气保护下80 ℃反应2 h，反应结束冷却至室温，然后加水淬灭，转移到分页漏斗中，加入200 mL乙酸乙酯，用150 mL水分5次洗涤有机相，然后合并有机相并用无水硫酸钠干燥，除去乙酸乙酯得到产品1(1.2 g)。

1.3 含氮1,5二烯化合物2的合成路线设计

图1 合成路线Fig.1 Synthetic route

1.4 化合物2制备的一般步骤

100 mL圆底烧瓶中加入烯酰胺1(10 mmoL)，溶剂30 mL，然后冷却至T ℃，再向其中慢慢加入碱(m eq)，加完反应1 h，再继续加入甲基丙烯酰氯(n eq)，反应升到室温，继续搅拌12 h。加入甲醇淬灭反应，然后除去溶剂，剩余物质利用硅胶色谱柱分离，石油醚和乙酸乙酯洗脱分离。

1.5 化合物2的表征

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47～7.41 (m, 2H), 7.40～7.32 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (dd,J=1.5, 0.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 2.34 (d,J=0.6 Hz, 3H), 1.93 (d,J=0.7 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.49, 173.82, 144.93, 141.62, 136.21, 129.36, 129.18, 125.89, 120.51, 115.05, 25.54, 19.41。

2 结果与讨论

从化合物结构上看，我们拟打算合成的化合物2较化合物1多了一个甲基丙烯酰胺，而甲基丙烯酰氯是常用的甲基丙烯酰基试剂，因此本实验使用甲基丙烯酰氯为该反应试剂。本实验主要通过对碱、溶剂、反应温度等条件的探索和优化，实现目标产物的获取。

2.1 碱、温度和溶剂的选择

在其它反应条件不变情况下，首先我们对碱进行筛选。碱包括二异丙基氨基锂(THF溶液2.0 mmoL/L)、正丁基锂(THF溶液2.0 mmoL/L)、叔丁基锂(THF溶液2.0 mmoL/L)、六甲基二硅基胺基钾(THF溶液2.0 mmoL/L)，我们发现碱对该反应的发生十分的重要。例如，使用小位阻的强碱，包括正丁基锂和叔丁基锂时，基本没有产物生成，而采用大位组的非亲核性强碱，包括二异丙基氨基锂和六甲基二硅基胺基钾，目标产物分别能够获得42%和36%的分离收率。另一方面，从TLC检测反应来看，使用上述两个大位组的非亲核性强碱时，反应原料能够完全转换且副产物较少。因此，通过碱的筛选发现，LDA做为碱是最好的。

其它反应条件不变的情况下，对温度的影响进行了探究。分别在-65 ℃、 -60 ℃、-50 ℃、-40 ℃进行实验，结果表明，随着反应温度的升高，产物的分离收率显著降低，并且TLC检测发现，反应温度的升高，反应杂论程度越高。我们得到最佳反应温度为-78 ℃。

最后，对反应的溶剂进行筛选。发现使用二氯甲烷，或者甲基叔丁基醚都没有四氢呋喃作为溶剂效果好。

表1 碱、温度和溶剂的选择Table 1 Selection of base, temperature and solvent

2.2 碱和甲基丙烯酰氯使用当量的选择

表2 碱和甲基丙烯酰氯使用当量的选择Table 2 Selection of base and methyl acryloyl chloride using equivalent

由表2所示，在甲基丙烯酰氯1.5倍当量其它条件不变的条件下，我们研究了LDA的当量。通过使用1.1、1.2、1.5、2.0当量的LDA，我们发现1.2倍当量是LDA的最佳使用当量，当使用量超过1.2倍当量时产物收率也不会继续增加了。然后，在LDA 1.2倍当量其它条件不变的条件下，我们研究了甲基丙烯酰氯的当量。我们发现，1.1、1.2、1.3倍当量时显然没有1.5倍当量时好，但是当使用量增加到2.0当量时，产物收率没有继续增加。通过对碱和甲基丙烯酰氯使用当量的筛选，发现LDA用量为1.2倍当量、甲基丙烯酰氯用量为1.5倍当量为最佳使用量。