Turner综合征合并部分性中枢性尿崩症、自身免疫性甲状腺炎1例并文献复习

2020-06-11许婧张淼刘人心陈正益时立新

国际内分泌代谢杂志 2020年2期

许婧张淼刘人心陈正益时立新

贵州医科大学附属医院内分泌代谢病科，贵阳 550004

Turner综合征(TS)又称先天性卵巢发育不良综合征，其表现型为女性，有一个单独X染色体的核型，而第二条性染色体完全或部分缺失致病[1]。临床可表现为身材矮小、第二性征发育不全、原发性闭经、躯体畸形等[2]。本文回顾性分析了贵州医科大学附属医院近期收治的1例TS合并部分性中枢性尿崩症、自身免疫性甲状腺炎患者的临床特点及诊疗经过，结合近年来相关文献，分析合并尿崩症及自身免疫性甲状腺炎的可能机制。

1 病例介绍

患者女性，19岁，因生长发育迟缓10余年，多饮、多尿3年于2018年3月20日入院。患者幼时起生长发育明显慢于正常同龄人，青春期后第二性征未发育，月经未来潮。3年前出现多饮，饮水量约4.5 L/d，每2 h需饮水，尿量与饮水量相当，昼尿10次/d，夜尿约3～4次/晚。无怕热、多汗，体重无增减。患者为第1胎第1产，足月顺产，出生体重1.5 kg。母亲孕期未接触毒物，无孕期用药史。母乳喂养，学习成绩一般，智力正常。父母否认近亲结婚，父亲体健，母亲6年前发现垂体瘤，于贵州医科大学附属医院神经外科行手术治疗。有1弟1妹，均体健，生长发育同正常同龄人。

查体：血压128/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高128 cm，体重33 kg，体重指数20.1 kg/m2，上部量69.6 cm，下部量58.4 cm，指间距128.5 cm。颜面部及颈部散在分布多颗黑痣。耳位无明显低下，发际不低，未见颈璞，眼距正常，鼻梁无明显塌陷，嘴唇增厚不明显。双侧甲状腺无肿大，双侧乳房B1期。心、肺、腹无特殊。无阴毛、腋毛，外生殖器幼稚型，阴蒂无肥厚。脊柱四肢无畸形。

相关检查：尿比重1.015(1.003～1.030)，尿渗透量116 mOsm/(kg·H2O)，血渗透量305 mOsm/(kg· H2O)[275.00～305.00 mOsm/(kg· H2O)]。入院监测尿量为5 500～7 300 ml/d。皮质醇(8：00) 27.20 μg/dl(4.30～22.40)。1 mg过夜地塞米松抑制试验：1.03 μg/dl(<1.8 μg/dl)。17-羟孕酮 1.37 μg/L(0.05～1.02)。甲状腺功能：促甲状腺激素4.698 mIU/L(0.550～4.780)、FT36.48 pmol/L(3.50～6.50)、FT418.89 pmol/L(11.50～22.70)、甲状腺球蛋白抗体349.7 U/ml(0.00～60.00)、甲状腺过氧化物酶抗体542.5 U/ml (0.00～60.00)。性激素:黄体生成素24.32 IU/L(1.90～12.50)、卵泡刺激素77.34 IU/L(2.50～10.20)、催乳素184.34 mIU/L(59.00～619.00)、孕酮1.01 nmol/L(1.08～4.45)、雌二醇<43.31 pmol/L(71.60～529.2)、睾酮1.26 nmol/L(0.50～2.60)。胰岛素样生长因子-1255.0 μg/L(141～483)。空腹静脉血糖5.40 mmol/L(3.90～6.10)。电解质：钠145.70 mmol/L(137.00～147.00)、钙2.61 mmol/L (2.11～2.52)、磷1.53 mmol/L(0.84～1.45)。维生素D317.31 μg/L(30.00～70.00)。血便常规、肾功能、心电图、胸片、心脏B超、腹部B超、泌尿系统B超未见异常。骨龄片：符合12.5岁女孩骨龄，骨发育延迟(图1)。腹部妇科B超：盆腔内低回声肌性结构大小8 mm×10 mm×6 mm，其内未见宫内膜，始基子宫可能，未探及双侧卵巢(图2)。垂体MR平扫：T1WI垂体后叶高信号未见显示(图3)。禁水加压试验见表1。外周血淋巴细胞染色体核型分析：45X/46Xi(X)。

患者临床诊断：TS合并部分性中枢性尿崩症、自身免疫性甲状腺炎。在明确部分性中枢性尿崩症诊断后，给予去氨加压素0.1 mg口服tid。服药期间患者每日饮水量、尿量为2 320～2 770 ml，较治疗前明显减少。但患者因家庭经济原因，未能接受生长激素替代治疗，拟行性激素替代治疗。

2 讨论

TS是较常见的染色体异常疾病之一。丹麦有研究估计，TS年发病率接近50/10万，诊断中位年龄约15.1岁[3]。国内目前尚缺TS发病率的研究。TS发病主要是因为在细胞减数分裂或有丝分裂过程中，完全或部分丢失一条X染色体[2]。TS的染色体核型多样，以45XO最为常见，约占40%～50%，其他常见类型包括45X/46XX、45X/46XY、45XO/46Xi(Xq)等，另外还有3条X染色体嵌合、Xp22.3缺失、环形X染色体、等臂Xq染色体、X-常染色体异位等较为少见的情况[1]。本病患者95%以上身材矮小，约85%有骨龄延迟，约50%有肘外翻，约40%有后发际线低、短颈，其他常见临床表现包括合并多种色素痣等皮肤改变、其他内分泌疾病、心脏及肾脏畸形等，部分患者存在神经认知及社会心理问题[1-2]。TS的诊断金标准为羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析。2017年欧洲内分泌学会发布的TS临床实践指南提出，表现型为女性，有一个单独X染色体的核型，而第二条性染色体完全或部分缺失的患者，可诊断TS[1]。本例患者社会性别及表型性别均为女性，虽无典型的发际线低、短颈、肘外翻等体征，但身材矮小，目前身高较正常同龄人身高落后6个标准差，同时有骨龄延迟、第二性征未发育、原发性闭经、颜面部及颈部多发黑痣等表现，临床需高度怀疑TS可能，进一步外周血淋巴细胞染色体核型分析结果为45X/46Xi(X)，依据指南诊断标准，可诊断TS。

表1 患者禁水加压试验结果

注：AVP：垂体后叶素；1 mmHg= 0.133 kPa

TS常合并有多种内分泌代谢紊乱，包括糖脂代谢紊乱、甲状腺疾病、肾上腺异常、性腺异常等[4-5]。糖代谢紊乱多表现为糖耐量异常、1型糖尿病、2型糖尿病，其机制尚不完全清楚，可能是由于X染色体的基因数量减少或缺失使TS患者胰岛β细胞功能减退、胰岛素样生长因子-1分泌减少、去甲肾上腺素、皮质醇水平升高、甘油三酯代谢紊乱等，使其糖尿病发病风险升高[6-8]。约15%～30%的TS患者可以合并甲状腺疾病，包括甲状腺功能减退症、各种甲状腺炎等[1]。TS合并甲状腺疾病的具体机制仍不明确，鉴于TS患者其他自身免疫性疾病，如免疫相关炎性肠病的发病率也较高，推测X染色体异常可能在自身免疫性疾病的发病中起到重要作用[9]。研究表明，约41%的TS患者可以合并甲状腺自身抗体阳性，其中含等长臂染色体46Xi或Xq的TS患者自身免疫性甲状腺疾病的发病率明显高于其他核型患者，推测等长臂X染色体可能在自身免疫性甲状腺疾病的发生、发展中起重要作用[10]。进一步也有研究表明，X染色体的长臂上有一个主要组织相容性复合体位点，该区域的缺失可能导致免疫调节不足[11]。本例患者血糖正常，FT3、FT4、促甲状腺激素水平正常，甲状腺体积不大，但甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体均为阳性，考虑为自身免疫性甲状腺炎。患者染色体核型为45X/46Xi(X)，考虑其含有的等长臂X染色体与其自身免疫性甲状腺炎发病相关。

针对患者多饮、多尿症状，多次查尿比重显示正常或低于正常，尿渗透量低，垂体MRI提示垂体后叶高信号消失，需高度怀疑尿崩症可能，进一步行禁水加压试验。患者前一日夜间自行禁水且夜间睡眠期间未饮水。故禁水加压试验前的尿比重正常。因禁水加压试验前无需禁水，患者晨起第一次排尿后开始饮水，至试验初始时，尿渗透压降低。结束禁饮前测量体重(30.5 kg)已较基线值(32.0 kg)下降4.6%，达到结束禁饮标准，且计算的血浆有效渗透压已连续3次超正常值，而尿渗透压持续小于600 mOsm/(kg·H2O)，说明患者的肾小管浓缩能力有限。皮下注射垂体后叶素2 h后尿渗透压升高35.8%(9%～50%)，故诊断为部分性中枢性尿崩症。且患者在服用去氨加压素0.1 mg tid后，尿量及饮水量较治疗前明显减少，治疗反应也支持中枢性尿崩症的诊断。

中枢性尿崩症的病因多样，包括垂体后叶素基因或其受体基因突变导致的各种遗传性疾病、垂体发育不良、神经垂体异位等先天性垂体疾病，继发于全身疾病的各种感染性、浸润性、免疫性疾病，继发于下丘脑-垂体肿瘤、手术、外伤及颅内其他疾病等[12-14]。TS合并尿崩症的病例报道较少，目前PubMed及国内数据库检索到的仅有6例，具体染色体核型及其他临床表现见表2[15-19]。总结目前国内外报道的TS合并尿崩症患者的染色体核型，并未发现某种核型在合并尿崩症发病中所占比例较高。

本例患者在排除了全身感染性疾病、浸润性疾病、手术、外伤等因素后，考虑中枢性尿崩症。患者病程长，虽垂体MRI未见明显占位，但仍需长期随访，监测垂体MRI变化以除外肿瘤可能。TS合并尿崩症的发病机制尚不清楚，国内有学者推测可能与自身免疫相关[19]。本例患者同时合并自身免疫性甲状腺炎，自身免疫性疾病是否与其尿崩症发病相关，目前尚不清楚，需要进一步研究证实。

TS的治疗重点是促生长及诱导并维持第二性征发育[2]。2017年欧洲内分泌协会发布的TS临床实践指南推荐早期(4～6岁，最好是12～13岁之前)开始生长激素治疗。11～12岁开始雌激素替代治疗。建议低剂量雌二醇作为首选雌激素，全身性给药，首选经皮给药。月经来潮或雌激素治疗2年后增加孕酮[1-2]。本例患者影像学报告提示骨龄发育延迟，符合12.5岁女孩骨龄，依据指南有生长激素治疗指征，但遗憾的是患者由于家庭经济原因放弃治疗。故依据指南，目前拟行性激素替代治疗。