SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者血尿酸水平的影响

孔晓艳 鲁一兵

南京医科大学第二附属医院内分泌科 210011

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为一种用于2型糖尿病(T2DM)患者的降糖药物，对肾脏和心血管结局有益[1]。除了降低血糖，SGLT2抑制剂还有其他疗效如降低体重、降低血压、调节脂代谢、改善肾脏高滤过、降低血尿酸水平等[2-3]。

尿酸是一种产生于肝脏、肌肉和肠道的弱酸，血液中的尿酸水平由产生和排泄之间的平衡来维持[4]。如果体内尿酸产生过多来不及排泄或者排泄机制障碍，则体内尿酸潴留过多。近年来大量研究显示，高尿酸血症(HUA)可能在代谢综合征、高血压、卒中、动脉粥样硬化等代谢、血流动力学、全身性疾病的发生和发展过程中发挥重要作用[5]。

HUA常见于T2DM患者[6]。其原因是尿酸在肾脏的排泄受损，这与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。此外，研究还确定了血尿酸与T2DM患者死亡风险之间的关系。一项荟萃分析支持血尿酸升高是T2DM患者血管并发症和死亡率的独立预测因子[7]。降低血尿酸水平可能有助于预防和治疗该人群的血管并发症。

目前进入临床的SGLT2抑制剂有达格列净(dapagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)。本文综述了新型口服抗糖尿病药物SGLT2抑制剂对T2DM患者血尿酸水平的影响。

1 尿酸代谢的生理机制

几乎所有经肾过滤的尿酸都被近曲肾小管的S1段重吸收[8]。研究表明，葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)和尿酸盐重吸收转运蛋白1(URAT1)是人类和小鼠肾小管系统中尿酸再吸收的主要调节位点。URAT1表达于近端小管的管腔膜，通过运输尿酸交换氯或有机阴离子[9]。GLUT9有两种亚型，GLUT9亚型1和GLUT9亚型2[10]。GLUT9亚型2是尿酸重吸收的重要位点，逆向转运尿酸和葡萄糖[11]。

另有少量尿酸由有机阴离子转运体4、10吸收[9]。被重吸收的尿酸通过GLUT9亚型1跨过基底外侧膜，进入间质细胞和血液[12]。

滤过的尿酸几乎被完全重吸收，表明肾小管分泌对总尿酸的清除很重要。分泌主要在近曲肾小管的第二节(S2)和肾小管的远端区域，尿酸通过有机阴离子转运体1、3，从间质进入基底外侧膜，由此，尿酸通过多药耐药相关蛋白-4和ATP结合盒转运体 (由ABCG2基因编码)，穿过肾顶端膜进入管腔。研究表明，ABCG2功能障碍是HUA和痛风的一个主要原因[8]。此外，钠/磷酸盐协同转运体1、4也可将尿酸通过顶端膜转运至肾小管腔内[13]。

2 SGLT2抑制剂对尿酸的作用

大量研究表明，SGLT2抑制剂可降低T2DM患者血尿酸水平，不同的SGLT2抑制剂对血尿酸水平影响不全相同。Zhao等[14]荟萃分析显示，与对照组相比，任何一种SGLT2抑制剂(恩格列净、卡格列净、达格列净、托格列净、鲁格列净或伊格列净)均显著降低血尿酸水平。应用恩格列净治疗后，血尿酸水平明显降低。这种效果在长期治疗中持续存在。亚组分析显示，早期糖尿病患者尿酸水平降低幅度更大。EMPA-REG试验也已证实，恩格列净可降低肥胖糖尿病患者的血尿酸水平[15]。

Davies等[16]评估了卡格列净对T2DM患者血尿酸水平的影响，结果显示，卡格列净能够降低研究对象的血尿酸水平，其中20%～30%的HUA患者在初始数周治疗时能够达到正常的血尿酸水平(<6 mg/dl)，到第12周，尿中尿酸排泄总量恢复到接近基线水平，这可能反映了血尿酸浓度的持续下降。以往的药代动力学和药效学研究表明，这种血尿酸水平的降低与卡格列净初始治疗数周尿酸排泄率的增加有关[17]。

List等[18]进行一项为期12周的研究，该研究加入了为期两周的饮食/运动安慰剂，并进行了为期4周的随访。研究发现，达格列净治疗可以降低血尿酸水平,并且降尿酸幅度与剂量相关。相反,二甲双胍单药治疗增加了尿酸水平。与安慰剂和二甲双胍治疗相比，达格列净治疗血尿酸水平降低更多，但随着达格列净治疗的停止，尿酸并没有持续下降。Bailey等[19]的长期扩展试验(102周)表明，不同剂量的达格列净与二甲双胍合用时，尿酸水平显著降低。Wilding等[20]研究也证实，与安慰剂相比，达格列净可显著降低血尿酸水平。

Chino等[21]研究发现，使用鲁格列净5、10 mg治疗的第1天血尿酸水平分别下降1.39、1.33 mg/dl，第3天血尿酸水平分别下降1.76、1.71 mg/dl,这与第7天观察到的情况类似。用鲁格列净做单剂量与多剂量研究时，第1天所有剂量的尿酸排泄率均显著高于安慰剂组。且研究发现，血尿酸水平的变化与尿酸排泄率水平的变化呈负相关。

Ouchi等[22]研究分析了托格列净降低糖化血红蛋白与尿酸的关系，发现在基线糖化血红蛋白水平较低的患者中，尿酸水平下降幅度较大。

3 SGLT2抑制剂降低血尿酸的作用机制

3.1 SGLT2抑制剂产生的糖尿效应促进尿酸排泄 Caulfield等[23]研究发现，SGLT2抑制剂治疗导致尿中葡萄糖排泄增加，最终导致肾小管细胞顶端膜尿酸交换增加，血尿酸释放增加进入尿中，从而降低血尿酸水平。Novikov等[10]对野生型小鼠使用卡格列净后，尿中葡萄糖与肌酐的比值、尿酸与肌酐的比值明显升高，且尿中葡萄糖变化与尿酸增加呈正相关。

Chino等[21]分析了健康受试者口服SGLT2抑制剂鲁格列净后的血尿酸和尿尿酸排泄率，没有观察到SGLT2抑制剂与主要尿酸转运体之间的直接相互作用，且对表达GLUT9亚型2的爪蟾卵母细胞进行体外实验，用不同浓度的D-葡萄糖刺激爪蟾卵母细胞，当D-葡萄糖浓度达到10 mmol/L时，尿酸显著流出。这项研究表明，近端肾小管腔内葡萄糖的排泄增强，可能通过GLUT9亚型2，促进细胞内尿酸盐的交换，使尿酸分泌增加。事实上，在低估算的肾小球滤过率[<60 ml/(min·1.73 m2)]时，使用SGLT2抑制剂的T2DM患者血尿酸水平随着糖尿减少，其下降效果减弱[14]。除此之外，Kimura等[24]报道了GLUT9亚型2在集合管中也有表达，可能介导尿酸的重吸收。Lytvyn等[25]研究表明，SGLT2抑制剂抑制肾小管重吸收葡萄糖，导致尿中葡萄糖增加，这可能会抑制集合管中尿酸的重吸收。

3.2 SGLT2抑制剂对URAT1的间接作用 尽管葡萄糖对近端肾小管尿酸盐重吸收的直接抑制作用已被证实，SGLT2抑制剂也可能通过降低血糖，影响内源性胰岛素或治疗性胰岛素的剂量，间接减少URAT1对尿酸盐的重吸收[10]。Samukawa等[26]对日本T2DM患者的一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究表明，与安慰剂组相比，鲁格列净在24 h测量期间降低了血清胰岛素浓度。而胰岛素已被证实可以减少人类的尿尿酸排泄[27]。此外，Toyoki等[28]对链脲佐菌素处理致胰岛素缺乏糖尿病大鼠的研究表明，胰岛素的抗尿酸排泄作用可能与URAT1的上调有关，胰岛素显著增加URAT1和降低ABCG2水平，导致尿酸再吸收增加，相比之下，SGLT2抑制剂没有改变URAT1或ABCG2水平。考虑到URAT1包含几个AGC(蛋白激酶A、蛋白激酶G、蛋白激酶C共同组成AGC家族)激酶的一致磷酸化位点，可能是位于胰岛素受体底物下游的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，通过磷酸化调节URAT1水平。由此，SGLT2抑制改善了血糖控制，降低内源性胰岛素的释放，减少URAT1介导的肾尿酸再吸收，促进了尿酸的排泄。

总之，SGLT2抑制剂对血尿酸降低的作用提示，该类药物对HUA的糖尿病患者是有益的。至于血尿酸水平下降的机制，目前尚不十分清楚。目前为止，SGLT2抑制剂是一种安全性较高的T2DM治疗药物，为T2DM患者提供了一种全新的选择，前景较好，由于现有研究的持续时间有限，仍有许多问题有待进一步研究。