新型冠状病毒肺炎流行病学与临床特点研究进展*

吴小丽 综述 余宗阳审校

2019年发现的新型冠状病毒(Novel Corona Virus 2019, 2019-nCoV)，即严重急性呼吸综合征病毒2型(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)属于β属冠状病毒中的一员，是目前已发现的第7种可让人类感染的冠状病毒(Coronavirus, CoV)。SARS-CoV-2具有强烈的致病性和传染力，严重威胁人类健康，引发的冠状病毒肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia, NCP)是继严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)和中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome, MERS)后，又一种引起呼吸道感染的传染性疾病，引发了全世界的广泛关注。为提高对SARS-CoV-2认识，本文侧重已发表国内外期刊上汇聚的较大规模的有关NCP病例，对其流行特点、传染途径、发病机制、临床特点、诊断依据及治疗等予以综述，以加深对本疾病的了解，同时也为该疾病的进一步研究提供基础。

1 流行病学特征

1.1 病毒来源

我国发现的第一例NCP患者与湖北省武汉市华南海鲜市场的野生动物交易有关[1]。猜测某种动物可能是SARS-CoV-2在人类中传播的主要中间宿主。目前已知的可以感染人类的冠状病毒主要来源于蝙蝠与啮齿动物，通过果子狸、骆驼及食肉动物等中间宿主来感染人类(表1)[2]。Lu等[3]发现SARS-CoV-2有12个蛋白编码区/开放读码框(Open Reading Frame，ORF)(包括1ab、S、3、E、M、7、8、9、10b、N、13、14)，与蝙蝠SARS样冠状病毒bat-SL-CoVZC45在整个基因组水平上存在96%吻合，因此，目前广泛认为SARS-CoV-2来源于蝙蝠。另外，也有研究报道穿山甲中β冠状病毒阳性率达70%，且进一步分离病毒株发现与目前感染人类的病毒株序列99%相似，揭示穿山甲可能是SARS-CoV-2传播过程中的一个潜在中间宿主[4]。全球科学家目前都在积极在地探寻SARS-CoV-2可能的传染源，其来源仍有待进一步研究。

1.2 传播途径

研究表明，NCP潜伏期一般为3-7天，较长为14天。有报道1例患者潜伏期长达24天[5]，但研究人员指出24天属于极少见情况，就目前看来隔离两周仍是足够的。SARS-CoV-2的主要通过SARS-CoV-2感染者在人群中传播， 但值得注意的是，并非只有接触发热患者才可能感染，无症状病毒携带者也是SARS-CoV-2感染的潜在来源之一[6]。飞沫和接触性传播是SARS-CoV-2的主要传播方式[7]。频繁接触受到病毒污染的手及物体表面是传播的潜在来源，对甲型流感病毒而言，仅仅5秒的接触就可以将31.6%的病毒载量转移到手上[8]。携带SARS-CoV-2的气溶胶可以在人际间传播[9]，目前认为近距离接触不同大小的呼吸道气溶胶也是SARS-CoV-2的主要传播途径之一[5]，它在较长时间远距离播散后仍具有传染性，在通风差的环境中停留时间长，SARS-CoV-2浓度可进一步上升。除被吸入外，含有病毒的气溶胶接触裸露的粘膜和未做防护的眼睛也会增加感染风险[10]。因此，建议所有接触可疑病例的医护戴护目镜进行防护。

表1 人类冠状病毒的动物起源

另外，某些患者的粪便和尿液中亦检测出了SARS-CoV-2，应注意患者的排泄物可能也是潜在的感染来源[11，12]。SARS-CoV和MERS-CoV可导致严重的妊娠并发症[13,14]，目前尚无SARS-CoV-2垂直传播的证据，对孕妇及胎儿可能受到的影响仍不十分明确。因此，如若孕妇确诊NCP，建议新生儿出生后至少隔离14 天，避免母乳喂养。有个例报道，NCP患者康复后可再次传播病毒并感染他人[15]，对于SARS-CoV-2的传染来源可能还存在其他不确定因素。因此，做好自我隔离，加强防护，勤洗手，戴口罩，是降低感染风险的关键。

2 感染机制

大多数病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞。与SARS-CoV类似，SARS-CoV-2也通过血管紧张素转换酶2 (Angiotensin-converting Enzyme 2, ACE 2)受体进入宿主细胞[16]。既往研究表明，SARS-CoV spike蛋白与宿主ACE 2之间存在关键的作用，后者调节SARS-CoV的跨物种以及人与人之间的传播[17]。ACE 2是肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin System，RAS)中的关键分子。肾素裂解血管紧张素原生成血管紧张素I(Angiotensin I, AngI)，通过血管紧张素转换酶(Angiotensin-converting Enzyme，ACE)将其转化为血管紧张素II(Angiotensin II, AngII)。Ang II与受体AT1和AT2结合发挥作用。ACE 2主要平衡ACE引起的反应，分别水解AngI、AngII产生Ang(1-9)和Ang(1-7)。其中MERS-CoV通过与Ang(1-7) 结合，SARS-CoV通过ACE 2起作用，都抑制和下调了细胞表面ACE 2的表达，导致血管通透性增加和肺水肿[18]。

尸检结果显示，NCP死者肺部穿刺病理呈肺水肿和透明膜形成表现，与SARS和MERS患者病理特征相似，验证了上述感染机制。但首例尸检发现，有别与SRAS，NCP患者肺部纤维化及实变相对较轻，而肺部渗出性反应较明显，气道内可见大量黏稠分泌物[19]。人类的心脏、食道、结肠、肾和男性睾丸都具有与肺泡中相似或更高的ACE 2表达[20,21]，其中，肾脏ACE 2表达量比肺部高100倍。研究发现63% NCP患者尿蛋白阳性，且多数于入院第一天发现，提示在疾病早期肾损害已经发生[22]。肾脏中的ACE 2主要表达于肾小管细胞，对6例急性肾损伤的NCP患者进行尸检均可见不同程度肾小管坏死，这与ACE 2分布位置一致[12]，提示ACE 2分布可能是NCP并发症的潜在发病机制。因此，需全面监测NCP患者的相关临床指标，警惕相关器官可能受到的损害，尤其需要评估年轻男性患者睾丸病变的风险，即使康复之后仍建议继续随访。

3 临床特点

3.1 临床表现

通过对武汉地区初期发病患者的研究发现，大多数有华南海鲜批发市场接触史，年龄55.5-59.0岁，死亡率高(4.35%-11.68%)[23-26]。其高死亡率可能与这些患者多合并其它基础疾病(46.38%-50.51%)、免疫力较差有关(表2)。武汉地区以外的发病人群平均年龄较武汉地区低(40-49岁)[5, 27，28]，23.20%-37.70%伴有基础疾病，且大多数并没有直接的华南海鲜市场暴露史。死亡率较前期明显下降，或许与病毒扩散感染者多为年轻患者及早期的医学干预等因素有关。基于确诊病例中男性多于女性，武汉大学人民医院团队首次分析了女性患者在NCP传播中的特殊性，认为这可能是由于男女性对病毒的抵抗力不同所导致。雌激素可下调Ang II和上调Ang (1-7)，使RAS成分在表达、活性和组织应答方面与雄激素存在明显差异，且性激素与免疫系统之间存在相互作用，使女性具有更强的病毒抵抗力，这可能是导致女性患者不易感、且症状较轻的原因之一[29]，但缺乏对人口基数、人际交往方式或出行行为等其它混杂因素的分析，性别差异是否影响感染的可能性目前尚难得到完全证实。

表2 NCP患者的临床特征

注:1)6名死亡患者均属于重症监护病房

NCP是SARS-CoV-2感染后最常见的临床表现，主要以发烧、咳嗽、肌肉酸痛为主。但值得注意的是，56.24%的早期患者并不表现为发热[5]，哪怕发热患者也以中低热(37.5/37.3-39℃患者占40.24%-90.16%)为主，高热(>39℃)仅占3.51%-19.60%。其它表现如咽痛、流涕、恶心、呕吐、头痛、腹泻等较少(表3)。故没有发热亦不能排除NCP。急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)早期发生率高(17%-19.6%)[23, 24]，其它如休克、器官功能衰竭等较少见(表4)。后期基于更大的样本量和中国各地招募的病例分析，发现八成以上NCP为轻症患者，且Wang等[24]通过138例小样本研究对比发现，非重症病房患者ARDS发病率约4.9%，这一结论大大降低轻症患者对SARS-CoV-2的过分担忧。

表3 NCP患者的临床表现(n,% )

作者其它症状肌痛乏力恶心或呕吐厌食头痛头晕寒战腹泻腹痛意识模糊 Chen N, et al[23]11(11.11)1(1.01)8(8.08)2(2.02)9/99(9.09)Wang D, et al[24]48(34.78) 96(69.57)14(10.14)/5(3.62) 55(39.86)9(6.52) 14(10.14)3(2.17) Liu K, et al[25]44(32.12)13(9.49)11(8.03)Guan WJ, et al [5]163(14.83) 419(38.13) 55(5.00)150(13.65)125(11.37) 41(3.73)Song F, et al[27]16(31.37)3(5.88)9(17.65)8(15.69)5(9.80)Liu JY, et al[28]35(57.38) 5(8.20) 8(13.11) 21(34.43) 12(19.67)6(9.83)汇总14.83-34.78%38.13-69.57%1.01-10.14%13.11-39.86%8.08-34.43% 11.37-19.67%2.02-10.14%2.17%9.09%

注:1)37.3-39℃；2)37.5-39℃；3)>39℃

表4 NCP患者的预后(n,% )

3.2 实验室检查

NCP患者普遍出现淋巴细胞减少。除了重症患者多数表现为白细胞减低外(61.1%)，几乎大部分患者(60.2%-71.9%)白细胞正常，部分重症患者白细胞升高，这可能与免疫力下降合并其它感染有关。NCP患者病情进展可产生大量免疫细胞及炎性因子攻击病毒，发生"炎症风暴"，导致患者的病情突然加重。多数重症患者白细胞减低及C-反应蛋白、乳酸脱氢酶、降钙素原升高支持了这一观点(表5)。因此，一旦在临床上观察到炎性介质指标出现明显异常时，应考虑是否进行早期激素或免疫抑制剂干预治疗。

3.3 影像学改变

超过一半的NCP患者以多发的斑片状或磨玻璃影(Ground-glass Opacity，GGO)为首发的肺部影像表现，且肺部影像与后续是否发展为轻重症无关[5]。计算机断层扫描对诊断NCP至关重要。Chen[23]等研究的99例首批NCP病例中GGO占比较少，这可能与患者就诊时，病情进展至后期有关。已有研究表明，GGO改变主要发生在最初发病的4天内，随后病灶可逐渐扩大和(或)变实。轻症患者影像学改变一般在发病的第10天达到高峰，约 14天后可逐步改善[30]，这对于评估患者病情十分重要。其它病毒感染早期也呈GGO改变，但到后期，腺病毒典型表现为双侧多灶性GGO，呈斑片状强化改变，可显示支气管肺炎的叶状或节段性分岔(呈叶状或节段性分布)；呼吸道合胞体病毒主要以气道为中心，呈不同程度的树芽混浊和支气管壁增厚[31]；流感病毒性肺炎出现双侧广泛GGO改变；副流感病毒肺炎可见多发的支气管周围小结节和早期的肺泡腔实变[32]。而NCP患者主要表现为原有病变进展，病灶增多、范围扩大，部分变实，主要沿支气管束或背侧、肺底或胸膜下分布，可伴有空气支气管征。小叶间隔增厚似乎不是病变的主要改变。至重症期，患者可呈双肺弥漫性病变，少数呈白肺表现[23，24]。NCP的影像表现多样，与其它肺炎的影像学表现存在重叠，需要结合患者的病史及临床相关检查做进一步分析。但一旦发现典型影像学表现时，需高度怀疑NCP可能，需进一步完善相关检查以明确诊断。

表5 NCP患者的实验室检查[n/N (%)]

4 诊断依据

对NCP患者的快速准确诊断是预防和控制这一传染病的关键。在特殊时期内，除了湖北省的疑似病例可根据影像学进行临床诊断外，其它地区的NCP患者均应具备病原学证据的支持。病毒核酸的特异基因检测、病毒基因组测序、血清特异性IgM-IgG联合抗体检测是目前诊断NCP的"金标准"。鉴于基因组测序成本较高及检测周期较长，目前最常用的是实时荧光逆转录PCR法，当SARS-CoV-2两个靶标--nCoV-ORF1ab和nCoV-NP检测结果均为阳性时则可确诊[33]。有研究报道，nCoV-ORF1ab和nCoV-NP单独检测的阳性率均为34.7%，仅33.2%符合NCP诊断(nCoV-NP和nCovORF1ab同时阳性)[34]。其中，单个靶基因阳性的患者(3%)，75%(12/16)经复查后确诊NCP。因此，那些在初始测试中仅一个靶标基因呈阳性的患者也建议隔离观察，避免潜在的传染危险。 由于疫情突然爆发，临床上各种类别的试剂盒质量参差不齐，受患者病毒载量、采样方式等因素影响可导致部分"假阴性"结果，多次、多部位规范采样以及多种类型样本的检测可提高阳性率。病毒核酸检测耗时长(3-4h)，取样方式存在传染风险，针对此，钟南山教授及其团队研发了IgM-IgG联合抗体检测试剂。当血清特异性IgM和IgG抗体阳性、特异性IgG抗体由阴性转阳性或恢复期较急性期升高4倍以上时可确诊NCP，且15min即可获取检测结果。多中心的临床标本检测证实IgM-IgG联合抗体检测试剂敏感性高达88.66%，特异性为90.63%，大大提高了阳性检出率，弥补核酸检测的不足，目前也被列入NCP诊断方式之一[35]。

5 临床治疗

NCP患者普遍使用抗病毒治疗，但在后期，抗病毒治疗比例下降，可能与轻症患者增多及常规药物(奥司他韦等)抗SARS-CoV-2活性有限有关。针对NCP的治疗药物正在积极研发中，考虑到SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV的相似性，提示洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir, LPVr)、瑞德西韦(Remdesivir)、干扰素、恢复期血浆等可能对NCP有效[36-38]。

一项纳入134例NCP患者的临床试验中，并未发现复方蛋白酶抑制剂洛匹那伟/利托那伟、阿比多尔具有改善临床症状和加快病毒清除的作用，且不良反应高于对照组，其有效性有待于进一步确认[39]；小剂量的瑞德西韦和氯喹对SARS-CoV-2均有抑制作用[40]，磷酸氯喹作为一种抗疟疾的老药，不单具有抗病毒作用，还具有非常好的免疫调节作用，可使相当一部分患者提前退热、病毒转阴、病程缩短，接受磷酸氯喹治疗的130例NCP患者均未向重症转变[41]，但值得注意的是，大剂量(2-4g)磷酸氯喹即可致死，长期服用可引起视力障碍，因此需谨慎使用；瑞德西韦通过抑制病毒核酸合成起抗病毒作用，最先研发用于埃博拉病毒，美国首例报道的NCP患者在接受瑞德西韦治疗后好转，且体外试验证实该药可抑制SARS-CoV-2活性，因此，瑞德西韦可能对NCP起效。目前随机双盲临床试验正在开展中，期待它的研究结果[42，43]；另有报道[44]显示，将含有高滴度中和抗体的恢复期患者血浆输注给10例重症NCP患者后，其临床症状在24-48h即获得改善，所有患者在治疗后7天内病毒核酸检测转为阴性。尽管例数较少，这一尝试为危重症患者的治疗带来曙光。但血浆疗法有赖于康复患者大量献血，考虑到输注血浆有潜在的输血感染病原体的风险和不良反应，广泛普及于临床可能不易实现。

重症NCP患者可导致急性肺损伤和ARDS，其部分是由宿主免疫反应引起的。对于已有"炎症风暴"的重症病人而言，仅仅抗病毒治疗远远不够。理论上，激素抑制肺部炎症可以起到治疗作用。但既往研究表明，激素并不能在呼吸道合胞体病毒、流感、SARS-CoV及MERS-CoV治疗中获益，而且有增加流感死亡率和继发感染率的风险，尚无临床数据支持NCP的激素治疗[45]，对于较轻症患者的激素使用目前已大大下降(35.30% vs 13.7%)，考虑到NCP死者肺部穿刺病理提示肺水肿和透明膜形成，建议重症NCP患者根据病情考虑是否使用激素治疗。除了激素，托珠单抗、大剂量丙种球蛋白也可降低炎症反应。托珠单抗是一种白细胞介素6抑制剂，通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变，在初期实验中，20个接受治疗的危重症NCP患者一天之内体温即下降，99.5%患者在两周内好转出院，病亡率大大降低[46]。因此，当病情严重时或可采用其它免疫抑制剂代替激素，以避免可能带来的严重不良反应。

6 结 语

综上所述，SARS-CoV-2通过宿主ACE 2受体进入人体，目前尚不能排除母婴传播、粪口传播等其它传播形式。根据研究表明，NCP多以中低热伴正常白细胞和淋巴细胞减少为主要表现。当计算机断层扫描发现新发GGO改变时应高度警惕SARS-CoV-2感染，不排除核酸检测阴性而感染可能。目前八成以上NCP患者症状较轻，多数在发病14天后可逐渐缓解。对于危重症人群，新的综合治疗手段也已步入轨道。SARS-CoV-2的传播仍在继续，这是一项突如其来的挑战，相信只要齐心协力，胜利的曙光就在眼前。

致谢：感谢许金和、刘玮、赖国祥对本综述提供的帮助！

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