依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效

李洁超，胡亚芬，张赟锋，薛长春

(首都医科大学大兴教学医院内分泌科，北京 102600)

糖尿病是多病因引起的胰岛素绝对或相对不足所致的糖、脂肪、蛋白质等代谢异常的慢性疾病[1]，糖尿病具有遗传性[2]。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是常见的糖尿病并发症，2型糖尿病患者DPN的发生率高达30%，与糖尿病病程呈正相关[3]。目前，DPN的病因尚不清楚，普遍认为与神经营养因子缺乏、氧化应激等对机体的影响有关[4]。流行病学资料显示，DPN是糖尿病致残的最主要原因[5]。现阶段，改善循环状态、营养神经等是临床常采用的DPN治疗方法，以维生素B12为辅基的甲钴胺属于营养神经药物，临床应用广泛，主要用于治疗神经痛和神经炎。单纯甲钴胺治疗可在一定程度上改善DPN患者的临床症状，但治疗效果欠佳。糖尿病患者异常代谢导致体内山梨醇的异常蓄积，进而引发外周神经支配区域的感觉运动障碍，而依帕司他是醛糖还原酶抑制药物，可减少体内山梨醇的蓄积，从而缓解DPN患者的症状。依帕司他联合甲钴胺能改善DPN患者周围神经病变症状，促进周围神经传导速度加快和氧化应激水平降低，且不引起严重不良反应。本研究主要探讨依帕司他联合甲钴胺治疗DPN的疗效，以寻找治疗DPN的有效方法，改善DPN患者的预后，促进患者早日康复。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年7月1日至2012年6月30日在首都医科大学大兴教学医院内分泌科就诊的DPN患者103例为研究对象，纳入标准：①根据2009年美国糖尿病学会诊断标准[6]诊断为DPN；②空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L者；③无其他内分泌腺疾病者。排除标准：①有神经肌肉疾病史；②有严重心脏疾病；③其他严重系统性疾病；④糖耐量异常，但未达到诊断标准者；⑤血糖、血脂经治疗无法改善者。上述患者依据随机数字法分为试验组(n=57)和对照组(n=46)。两组患者性别、年龄、体质指数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。所有患者均签署知情同意书。

1.2诊断标准 DPN诊断标准：①四肢运动、感觉神经功能障碍，表现为感觉敏感、感觉减退、疼痛等；②肌电图检测显示腓总神经、正中神经的运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV) 、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)均减慢；③排除其他可能引发周围神经病变的疾病。

表1 两组DPN患者一般资料比较

DPN：糖尿病周围神经病变；对照组：单纯甲钴胺治疗；试验组：依帕司他联合甲钴胺治疗；a为χ2值,余为t值

1.3方法 所有研究对象经治疗血糖、血脂水平等基本达标。对照组口服甲钴胺(日本伟才公司生产，批号：20070137)治疗，每次500 μg，每日1次。试验组采用甲钴胺联合依帕司他(扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，批号：H20040840)口服治疗，每次50 mg，每日3次。两组患者均治疗4周。

1.4观察指标 ①比较两组患者治疗前和治疗4周后的MNCV和SNCV，由专业技师运用丹麦维迪肌电图仪进行测定[7]。②依据患者的肌电图测定结果进行疗效判定。与治疗前相比，感觉敏感、感觉减退等临床症状明显改善者为显效，轻微改善者为有效，无改善者为无效，加重者为恶化[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组治疗前正中神经和腓总神经SNCV和MNCV比较 治疗前，两组正中神经和腓总神经SNCV和MNCV比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2两组治疗后正中神经和腓总神经SNCV及MNCV比较 治疗4周后，试验组正中神经及腓总神经SNCV和MNCV均高于对照组(P<0.01)。见表3。

2.3两组临床疗效比较 治疗4周后，试验组治疗总有效率高于对照组[82.46%(47/57)比56.52%(26/46)](χ2=8.294，P=0.004)，见表4。

组别例数SNCV正中神经腓总神经MNCV正中神经腓总神经对照组4637.1±3.833.3±7.339.5±4.840.3±3.8试验组5736.6±4.334.5±3.540.3±5.239.3±4.8t值1.4601.3651.3061.300P值0.3250.4250.3550.252

DPN：糖尿病周围神经病变；SNCV：感觉神经传导速度；MNCV：运动神经传导速度；对照组：单纯甲钴胺治疗；试验组：依帕司他联合甲钴胺治疗

组别例数SNCV正中神经腓总神经MNCV正中神经腓总神经对照组4643.2±4.240.0±4.045.0±5.245.1±4.1试验组5750.1±3.252.0±4.153.6±4.454.2±3.6t值12.33211.1029.02113.221P值<0.001<0.001<0.001<0.001

DPN：糖尿病周围神经病变；SNCV：感觉神经传导速度；MNCV：运动神经传导速度；对照组：单纯甲钴胺治疗；试验组：依帕司他联合甲钴胺治疗

表4 两组DPN患者临床疗效比较 (例)

DPN：糖尿病周围神经病变；对照组：单纯甲钴胺治疗；试验组：依帕司他联合甲钴胺治疗

3 讨 论

DPN是糖尿病的常见并发症，主要病理变化是轴突变性及脱髓鞘等[9]。DPN的主要临床表现为自主神经、周围神经损伤，如疼痛、肢体麻木等，严重者还会合并肢体溃疡，甚至导致截肢，是糖尿病致残的主要原因之一。研究表明，DPN发病率高达50%[10]。目前DPN的发病机制尚不完全明确，血管损伤学说认为，在长期高血糖的作用下，微血管发生病变，导致相应神经的血供缺乏[11]；氧化应激学说则认为，体内氧化与抗氧化系统失衡导致细胞中各种氧自由基产生，损伤细胞及生物大分子；此外，关于DPN的学说还包括神经生长因子缺乏、多元醇通路代谢异常、脂质代谢紊乱等。随着代谢综合征概念的提出，对肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病和冠心病之间相互联系的研究亦逐渐深入。

DPN病变过程较长，因此DPN的早预防、早治疗十分关键。目前DPN病因发病机制尚不清楚，与代谢异常的关系密切。目前，治疗DPN的药物种类较多，主要用于改善患者症状，但均无法改变DPN的病程进展。针对DPN患者的神经疼痛，美国神经病学会推荐将依帕司他、甲钴胺作为最主要的治疗药物[12-13]。此外，高压氧、红外激光及中医中药治疗以及处于探索阶段的基因治疗和干细胞技术亦可用于DPN的治疗。依帕司他是临床治疗老年DPN的常用药物，主要通过可逆性抑制醛糖还原酶活性减少体内山梨醇、果糖的蓄积，从而恢复细胞内Na+,K+-ATP酶活性，逆转神经变性和水肿，加快周围神经传导速度。同时，依帕司他还能促进老年DPN患者血清丙二醛水平降低，并提升超氧化物歧化酶水平，从而增强机体抗氧化应激能力、减轻细胞损伤。此外，依帕司他还可能参与同型半胱氨酸代谢的调节，在一定程度上降低血浆同型半胱氨酸水平，减轻高同型半胱氨酸引发的氧化应激，降低一氧化氮水平，改善老年DPN患者的病情。在蛋白激酶C激活时，亦可发生老年DPN，而依帕司他能够抑制高血糖引发的蛋白激酶C信号通路的激活，从而发挥积极的治疗作用。在形态学上，依帕司他能够促进轴突面积增加，提高神经纤维密度，加快神经传导速度。

甲钴胺是维生素B12的衍生物，参与DNA合成、蛋白质、脂肪代谢，促进核酸、蛋白质的合成，可为轴突再生和神经组织修复提供良好的前提条件。多项研究认为[14-16]，胰岛素抵抗是代谢综合征的发病基础，进一步加深了临床工作者对糖尿病及其并发症的认识。研究表明，与单纯甲钴胺治疗相比，依帕司他联合甲钴胺治疗DPN患者的临床症状显著改善，且患者正中神经与腓总神经传导速度也更快，表明依帕司他联合甲钴胺治疗可明显改善DPN患者周围神经传导速度、减轻神经细胞损伤，有效延缓患者病情进展[17-19]。另有研究显示，依帕司他联合甲钴胺能够改善DPN患者周围神经病变症状，促进周围神经传导速度的加快和氧化应激水平的降低，且不引起严重不良反应[20]。本研究结果显示，治疗4周后，试验组正中神经和腓总神经MNCV、SNCV的改善明显优于对照组，且试验组治疗总有效率高于对照组，与文献研究结果[20]一致，表明联合应用甲钴胺和依帕司他治疗DPN效果明显优于单用甲钴胺治疗，甲钴胺主要起营养神经的作用，依帕司他改善多元醇通路代谢异常。但目前针对以上两种药物联合治疗DPN效果的机制尚不确定，本研究仍存在不足之处，研究样本数量较少、治疗时间较短，未追踪远期疗效，可能导致研究结果的偏差，仍需大样本、长时间随访的深入研究。

综上所述，依帕司他联合甲钴胺治疗DPN的疗效显著，可明显改善DPN患者正中神经和腓总神经SNCV、MNCV。