HR-HPV阳性TCT阴性女性的宫颈上皮组织病理学结果分析

周晓花，宋芳，吕讷男，杨淑丽，王彤，王雁，王建东

(首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科，北京 100026)

宫颈癌是女性第四大常见恶性肿瘤，其发生率为10.4%～18.2%，死亡率为4.1%～12.0%[1]。我国每年新发宫颈癌约13万人，每年因宫颈癌而死亡的人数3万以上[2]。近年来，宫颈癌及宫颈癌前病变发病率逐渐升高，并有年轻化趋势。目前，宫颈癌筛查技术能够及时发现和诊治宫颈癌，可降低宫颈癌发病率及死亡率，且宫颈癌三阶梯诊断技术已成为宫颈癌及癌前病变的规范化诊治流程。2017年阴道镜与宫颈病理委员会参考国外指南制订了《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》，指出细胞学阴性和人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)16、HPV18阳性患者直接转诊阴道镜[3]。但考虑到细胞学假阴性率较高及我国HPV感染的特殊性，对于其他HPV高危型阳性女性是否需要及时转诊阴道镜，以降低宫颈上皮内病变的漏诊率，目前缺乏较多的临床数据。本研究主要回顾性分析高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papilloma virus，HR-HPV)阳性液基薄层细胞学检测(thinprep cytologic test，TCT)阴性的女性阴道镜活检宫颈上皮组织病理检查结果，并分析不同分型HPV感染、不同年龄段宫颈病变情况。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2015年5月至2018年6月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科门诊的女性患者，TCT结果未见上皮内病变细胞及恶性细胞，HPV检测结果阳性，所有患者均进行宫颈上皮组织病理检查。排除标准：①妊娠期；②子宫全切术后；③宫颈手术史及宫颈病变史；④癌症患者盆腔放化疗史。

1.2方法

1.2.1HR-HPV检测 所有患者HR-HPV检测的主要方法包括实时荧光聚合酶链反应技术、捕获杂交技术和转介导扩增技术，采用罗氏(上海)有限公司的Cobas4800试剂盒、亚能(深圳)生物技术有限公司HPV基因分型检测试剂盒、上海之江生物科技股份有限公司的13种高危型核酸检测试剂、凯普(广东)生物科技有限公司的HR-HPV16/18+12型分型核酸检测试剂盒等进行检测，具体操作分别按照相应试剂盒的说明书由有经验的医师完成。

1.2.2TCT 宫颈细胞学检测采用TCT，细胞学分类按照2001年子宫颈细胞学TBS(the Bethesda system)报告系统诊断系统标准。诊断结果分为未见上皮内病变细胞或恶性细胞、非典型鳞状细胞、低级别鳞状上皮内病变、高级别鳞状上皮内病变、鳞状细胞癌和腺上皮细胞改变。

1.2.3阴道镜检查 所有患者均行阴道镜检查，行阴道镜检查的指征包括：①TCT阴性HPV16/18阳性；②TCT阴性，其他高危型阳性持续1年以上；③TCT阴性，其他HR-HPV阳性，但患者要求行阴道镜检查。阴道镜检查由有经验的医师按阴道镜标准操作流程进行：在阴道镜下先后进行醋酸试验和碘试验，在病变最明显处活检取材，镜下未见病变者在3、6、9、12点进行活检。宫颈上皮组织病理学检查结果分为炎症、宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅰ级、CINⅡ级、CINⅢ级和宫颈癌。

1.3统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1不同型别患者的宫颈上皮组织病理检查结果 本研究共纳入1 139例患者，年龄20～81岁，平均(42±10)岁。宫颈细胞学结果均为未见上皮内病变细胞或恶性细胞，其中病理检查结果为宫颈炎症588例(51.62%)，CINⅠ级387例(33.98%)，CIN Ⅱ～Ⅲ 级153例(13.43%)，宫颈癌11例(0.97%)，CINⅡ级及以上病变的检出率为14.40%。感染HPV16型(包括单纯感染及多重感染)的患者共455例(39.95%)，HPV18型167例(14.66%)，HPV52型110例(9.66%)，HPV58型67例(5.88%)，HPV31型30例(2.63%)，HPV33型25例(2.19%)。多重感染重复计算。不同分型HR-HPV感染患者的CINⅡ级及以上病变检出率比较差异有统计学意义(χ2=24.270，P<0.001)。见表1。

2.2不同年龄段患者的宫颈上皮组织病理检查结果 将患者按不同年龄分组，20～24岁17例(1.49%)，25～29岁94例(8.25%)，30～34岁183例(16.07%)，35～39岁199例(17.47%)，40～44岁213例(18.70%)，45～49岁150例(13.17%)，50～54岁133例(11.68%)，55～59岁75例(6.58%)，≥60岁75例(6.58%)。不同年龄段患者的CINⅡ级及以上病变检出率比较差异无统计学意义(χ2=8.065，P=0.327)。见表2。

表1 不同型别HR-HPV感染患者的宫颈上皮组织病理检查结果

HR-HPV：高危型人乳头瘤病毒；HPV：人乳头瘤病毒；CIN：宫颈上皮内瘤变

表2 不同年龄段HR-HPV感染患者的>宫颈上皮组织病理检查结果

HR-HPV：高危型人乳头瘤病毒；HPV：人乳头瘤病毒；CIN：宫颈上皮内瘤变

2.3HPV单纯感染及多重感染患者的宫颈上皮组织病理检查结果 HPV16单纯感染患者339例(29.76%)，多重感染患者117例(10.27%)；HPV18单纯感染患者96例(8.43%)、多重感染患者71例(6.23%)；HPV52单纯感染患者50例(4.39%)，多重感染患者60例(5.27%)；HPV58单纯感染患者25例(2.19%)，多重感染患者42例(3.69%)。HPV16、HPV18、HPV52单纯感染与多重感染的CINⅡ级及以上检出率比较差异无统计学意义(χ2=0.002，P=0.965；χ2=2.060，P=0.151；χ2=0.293，P=0.588)；HPV58单纯感染CINⅡ级及以上检出率低于多重感染(χ2=4.581，P=0.032)。见表3。

3 讨 论

宫颈细胞学检查在宫颈癌筛查中有重要作用，但细胞学筛查敏感性低，假阴性率较高，容易漏诊。2017年的《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》[4-5]对子宫颈筛查中细胞病理学的质控管理有严格要求，以减少筛查过程中由于细胞学、组织病理学、阴道镜医师缺乏规范化培训等原因导致的漏诊误诊。汤红平等[6]对1 352例CIN患者的细胞学与组织学结果进行分析发现，液基细胞学诊断的假阳性率为3.08%，假阴性率为4.84%。Goodman等[7]对426例细胞学阴性的女性行宫颈病理活检发现，57%的女性病理结果阴性，37%为低级别鳞状上皮内病变，5%为高级别鳞状上皮内病变，1%为癌症。细胞学出现假阴性结果与阴道分泌物多、病变范围较小或病变位于转化区外侧缘毛刷未能获得病变细胞等有关。法国圭亚那一项调查显示，细胞学正常的女性中HPV的阳性率为27.2%(147/540)，且分析发现细胞学假阴性的首要原因为细胞量不足(26.1%)，其次为取材部位不准确，未取到子宫颈鳞柱交界区，无腺细胞或化生细胞(21.7%)，同时炎症细胞及出血污染覆盖也是造成细胞学检查假阴性的原因之一[8]。此外，诊断医师专业水平不一，细胞学工作量大、强度高也是造成漏诊的不容忽视的一个原因。

表3 HPV单纯感染与多重感染患者的宫颈上皮组织病理检查结果

HPV：人乳头瘤病毒；CIN：宫颈上皮内瘤变

女性宫颈HPV感染多为一过性，并非所有的HPV感染均导致CIN，持续性HR-HPV感染是宫颈癌发生、发展的重要因素。Elfström等[9]研究发现，宫颈上皮病变呈时间依赖性，大多CIN均是重新感染的HPV引起。Macdonald等[10]的研究表明，HPV16的持续存在会增加宫颈上皮高级别病变的风险。徐彩炎等[11]对104例HR-HPV阳性TCT阴性妇女随访2年，结果表明HR-HPV感染的清除率为62.5%，持续感染率为37.5%(39/104)，其中7.8%(8/104)的HPV持续感染患者病理检查结果为CINⅡ级及以上，且HPV被清除女性没有一例病变进展为CINⅡ级。

本研究中，HR-HPV感染率较高的型别分别为HPV16(39.95%)、HPV18(14.66%)、HPV52(9.66%)、HPV58(5.88%)，而感染HPV52(15.45%)、HPV58(16.42%)患者的CIN Ⅱ 级及以上检出率高于HPV18(10.18%)，表明HPV52、HPV58导致的宫颈癌前病变发生率较高。有学者对265例HPV阳性TCT阴性患者进行研究，结果表明HR-HPV感染率较高的分别为HPV16(19.6%)、HPV18(7.5%)、HPV52(11.7%)、HPV58(11.3%)，其中HPV58阳性TCT阴性女性的5年累计高度鳞状上皮内病变发病率高达34%，高于其他HR-HPV感染，表明HPV58感染与CIN高度相关[12]。Xi等[13]研究发现，感染HPV16和HPV58 A1变异的妇女宫颈上皮内病变进展为CINⅡ～Ⅲ级的概率比较差异无统计学意义(P>0.05)。万启军等[14]研究发现，HPV52、HPV58的CIN检出率较高，建议HPV52、HPV58阳性的患者需积极转诊阴道镜及密切随访。

目前，宫颈癌发病正逐渐年轻化，中国年轻女性宫颈癌死亡率逐年上升[15]。徐彩炎等[11]研究发现，年龄>35岁女性宫颈病变的发生率较高。本研究结果显示，不同年龄段HR-HPV阳性TCT阴性女性的CINⅡ级及以上病变检出率比较差异无统计学意义(P>0.05)。其中，25～29岁、30～34岁女性的CINⅡ级及以上病变检出率相对较高，提示宫颈上皮内病变逐渐年轻化。Gage等[16]研究发现，CIN更容易在年轻患者中检测到。这提示，应加强对年轻女性的随访。

本研究结果显示，无论多重感染是否合并HPV16、HPV18、HPV52等均不会增加CINⅡ级及以上的发病率。本研究结果与吴舒寒和张蔚[17]的研究结论相同；Carozzi等[18]研究发现，HPV多重感染并不会影响宫颈病变程度；王乐[19]研究发现，HPV多重感染并不会明显增加宫颈癌及高度鳞状上皮内病变风险，但多重HR-HPV感染较单纯HR-HPV感染的致病性强。Chiappetta等[20]研究发现，宫颈细胞学阴性HPV阳性的女性1年后复查HPV阳性检出率显著下降，从而降低阴道镜的转诊率及宫颈病变的检出率。延长HPV阳性TCT阴性的女性随访期可减少因短暂感染引起的必不可少的阴道镜检查次数。

综上可知，HR-HPV阳性TCT阴性的女性宫颈上皮组织病理检查CINⅡ级及以上的发生率较高，其中HPV16、HPV52、HPV58阳性所占比例较大。25～39岁患者的CINⅡ级及以上病变检出率较其他年龄段患者高。多重感染并不增加患者CINⅡ级及以上的检出率。因此，对于TCT阴性，HPV16、HPV18、HPV52、HPV58感染，以及25～39岁女性，妇产科医师需密切关注并随访，及时进行阴道镜转诊，降低漏诊率，以减少宫颈癌的发生。