血小板相关参数与恶性肿瘤相关性的研究进展

牛佳慧，沈国双

(1.青海大学研究生院，西宁 810016； 2.青海大学附属医院肿瘤外科，西宁 810001)

恶性肿瘤已成为我国居民的第一位死亡原因，对于恶性肿瘤的早诊、早治问题是目前我国癌症防控工作中最重要的一部分。自1872年国外学者首次报道癌症患者的血小板计数(platelet count,PLT)增多以来[1]，人们陆续对不同部位恶性肿瘤患者血液中血小板的变化进行研究。血小板具有感知、监视和信息传递作用，与人体免疫及肿瘤发生发展紧密相关。PLT体现了骨髓的造血情况，而血小板的形态不仅反映骨髓内巨核细胞的增生、代谢及血小板生成状况[2-3]，也显示着循环中血小板的生理周期[4]。目前，有研究显示，血小板可以选择性螯合肿瘤释放的蛋白质，并摄取肿瘤起源微泡的RNA[5]。因此，与PLT相比，血小板平均容积(mean platelet volume，MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、血小板压积(platelet distribution width，PCT)、大血小板比率(large platelet ratio，P-LCR)等作为与血小板的超微结构、酶活性和功能状态密切相关的血小板活性标志物，对于恶性肿瘤的早期诊断更加敏感[6]。此外，目前诸多在抑制肿瘤转移中具有重要潜力的抗血小板药物引起了越来越多临床医师的注意。现就血小板相关参数与恶性肿瘤相关性的研究进展予以综述。

1 血小板与恶性肿瘤的病理机制

早在1865年就有学者报道了血栓作为隐性癌的临床表现而存在；随后，有学者在一次尸检时发现癌细胞存在于血小板血栓中，因此认为恶性肿瘤细胞的转移来自血栓崩解而成的肿瘤细胞-血小板栓子[7-8]。1903年，有研究者首次观察到人肺癌细胞周围有血小板聚集，表明肿瘤细胞可能具有某种特殊性能，可诱导血小板的黏附和聚集[9]。随着科学技术的发展，人们对于肿瘤组织微环境有了更深入的认识，发现了肿瘤细胞和血小板之间存在双向作用：首先，肿瘤细胞可以损伤血管内皮，从而激活血小板，启动凝血系统，引起血栓形成、出血，甚至可出现弥散性血管内凝血等严重并发症；其次，血小板-血管壁-肿瘤细胞三方交互，促使肿瘤细胞黏附到血管壁[10]。在血小板与癌细胞的交互影响中，可以具体地检测出血小板的形态参数指标，从而确定血小板的活性程度。

恶性肿瘤可导致血小板参数发生改变，但原因尚未完全阐明，考虑可能与以下因素有关：恶性肿瘤患者的骨髓增生活跃，肿瘤细胞产生促血小板生成因子，血液循环中促骨髓巨核细胞生成的体液环境的浓度升高[10]；肿瘤患者体内的促进肿瘤生长的细胞因子增多，同样能特异性刺激血小板增多，如白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-3、IL-6、IL-17、IL-18[11]及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等[12]；Stone等[13]的研究提示，IL-6使肝脏分泌促血小板生成因子增多，而卵巢肿瘤细胞可分泌IL-6，产生增多的促血小板生成因子作用于骨髓，使血小板生成增多，同时使血小板形态发生改变；Farinati等[14]研究发现，IL-17在胃癌组织中呈高表达，IL-17作为促炎因子可能通过刺激肿瘤细胞的浸润和促进肿瘤新生血管的生成，最终导致肿瘤的生长和转移；此外，恶性肿瘤细胞可能分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，从而促进巨核细胞和血栓形成[10]；恶性肿瘤大量消耗患者体能，出现慢性失血及营养不良、组织坏死，从而影响血小板形态参数指标；通过恶性肿瘤细胞分泌、刺激增多的血小板释放转化生长因子，进而直接刺激部分肿瘤细胞的生长，而增殖的肿瘤组织又产生更多的促进骨髓巨核细胞生成的刺激因子，从而形成恶性循环[10]。

2 血小板参数与恶性肿瘤的关系

2.1内分泌系统恶性肿瘤

2.1.1甲状腺癌 甲状腺癌是我国发病率增长较快的恶性肿瘤，多发于中年女性。甲状腺结节的性质可通过细针穿刺活检基本明确，其中在甲状腺结节中约有95%属于良性结节[15]，在恶性肿瘤中进展较快的髓样癌或未分化癌的发生率较低[16]。目前行甲状腺癌淋巴结清扫术的手术指征仍有争议，如能通过简单易行的检测方法明确甲状腺结节的性质，并判断淋巴结转移情况，可极大地改善对甲状腺疾病的过度诊疗。Dincel和Bayraktar[17]发现，血小板参数可以作为鉴别甲状腺良恶性病变的指标，甲状腺恶性肿瘤患者的PDW显著降低，而PCT显著升高，推测甲状腺恶性肿瘤患者可能处于血液高凝状态，发生血栓栓塞风险较高，而MPV未见明显异常，表明血小板的大小均一性有待进一步研究。国内有研究者发现，甲状腺恶性肿瘤患者的各项血小板参数均升高，且与肿瘤分期及转移呈正相关，认为血小板形态参数检测有助于了解患者病情、判断预后[18]。另有研究发现，甲状腺乳头状恶性肿瘤合并桥本甲状腺炎患者的PDW降低，有淋巴转移者MPV升高[19]。目前针对未分化癌及髓样癌临床病理特征与血小板相关参数的研究较少，可能与样本数量较少有关。

2.1.2乳腺癌 虽然目前中国早期乳腺癌患者的5年生存率为80.9%[20]，但乳腺癌仍是影响我国女性健康的最主要的恶性肿瘤。乳腺癌的早期发现、早期诊断及早期治疗对患者的生存质量有极大影响。对于乳腺癌筛查的血液检测研究在全球均为热点，PLT及形态学参数与乳腺癌的发生、发展相关，而PLT及形态学参数升高均表明患者预后不良。有文献报道，女性血小板活性较男性高，因此，可推断女性出血和血栓形成的可能性较男性高[21]。乳腺癌作为女性患者为主的恶性肿瘤，目前仍缺少对男性乳腺癌与女性乳腺癌患者血小板参数差异比较的研究。对672例乳腺癌患者进行研究发现，以中位年龄45岁为界，MPV值在>45岁组中偏高，在手术后复发和经典TNM分期中MPV值随着N分期上升而升高；在免疫组织化学中，雌激素受体阴性组的MPV值小于雌激素受体阳性组，而人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、肿瘤增殖抗原及孕激素受体则无明显变化[22]。

在PLT方面，Gu等[23]研究发现，HER-2过表达的乳腺癌患者治疗前PLT升高，HER-2和PLT均与乳腺癌患者预后相关；Stravodimou和Voutsadaki[24]研究发现，血小板参数升高与雌激素受体、孕激素受体、年龄、分期均是乳腺癌的不良预后因素。Roop等[25]对转移性乳腺癌患者进行的随机性Ⅱ期研究表明，抗血小板治疗对转移性乳腺癌患者的肿瘤循环细胞数量无明显影响。Rajkumar和Szallasi等[26]推测，与PLT正常乳腺癌患者相比，血小板参数升高乳腺癌患者的病情更重，整体生存期更短。

2.2呼吸系统恶性肿瘤

2.2.1喉癌 大部分喉癌患者发现时已是晚期，喉癌手术严重影响了患者的生存质量。目前尚无针对喉癌简单易行的血液检测指标。赵国锋等[27]发现，喉癌组患者的PLT显著升高，MPV和PDW显著降低；喉癌转移组患者PLT较无转移组显著升高，MPV和PDW显著降低，由此认为，PLT、MPV、PDW对喉癌的诊断有一定意义，尤其是PLT具有一定的临床应用价值。

2.2.2肺癌 目前在肺部恶性肿瘤中的血小板形态参数相关研究较多，不仅有助于判断肿瘤性质，而且在判断肿瘤分期及患者预后等方面具有意义。有学者研究发现，肺癌患者的PLT、PCT以及PDW值均高于健康对照组；在肺癌根治术后，ⅠA组和ⅠB组的PLT、PCT以及PDW水平均显著高于健康对照组；小细胞癌患者的PLT、PCT水平相对较高，大细胞癌患者的PDW水平相对较高[28]。Oncel等[29]研究发现，肺癌患者PDW值升高，但MPV、PCT值更低。有研究发现，肺部恶性肿瘤患者的TNM分期随着血小板形态参数的升高而升高，认为检测血小板参数有助于判断肺癌患者的预后和病情进展[30]。Kumagai等[31]认为，非小细胞肺癌患者MPV值越低预示无病生存率越低。Inagaki等[32]发现，MPV值越低，肺癌患者预后越差。

2.3消化系统恶性肿瘤

2.3.1胃癌 我国是胃癌的高发地区，胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的 42.6%和45.0%，在全球183个国家中发病率为第五位，病死率为第六位[33]。近年有研究发现，胃癌患者的MPV显著低于健康人群和胃溃疡患者，而胃癌患者的PDW显著高于健康人群和胃溃疡人群；肿瘤直径<4.5 cm的胃癌患者PDW显著高于肿瘤直径≥4.5 cm的胃癌患者[34]。Osada等[35]发现，胃癌患者的大血细胞数量、MPV、平均血小板内容物水平较健康人群显著升高。丁群华等[36]发现，PDW降低与胃癌的无进展生存期及总生存期缩短有关。由此证明，血小板形态参数的升高可协助诊断胃癌，并可协助判断患者生存期。

2.3.2其他消化系统肿瘤 血小板相关参数与结直肠恶性肿瘤的诊断、分期相关，且可以协助判断治疗效果。柳健等[37]研究发现，结直肠患者的PLT、MPV、P-LCR均显著升高，且Ⅲ、Ⅳ期患者PLT显著高于Ⅰ～Ⅱ期患者，而MPV、PDW、PLT、P-LCR较术前均有不同程度的下降。Li等[38]发现，术前结肠癌患者MPV显著升高，而术后MPV显著降低，且MPV与肿瘤TNM分期相关。Mutlu等[39]发现，贝伐珠单抗治疗方案可显著降低转移性结肠癌患者的MPV、PCT、PLT值，表明血小板参数与肿瘤治疗之间的关系紧密。

在肝癌方面，有文献报道，原发性肝癌患者P-LCR、PCT、MPV、PLT均显著高于健康对照组[40]；在不同的肝癌分级中，有研究认为，随着Child-Pugh等级上升，MPV、PDW逐渐升高，PLT和PCT下降，分级间比较差异有统计学意义，肝癌患者肝功能的下降与PCT呈直线相关，与PLT、MPV、PDW无明确相关性[41]。

然而，目前对消化系统恶性肿瘤与血小板参数关系的研究结论尚不统一，国外学者通过数据分析认为，血小板参数与结直肠恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胰腺癌无相关性[42-44]。对消化系统恶性肿瘤与血小板参数的相关分析结论相差较大，不排除消化系统恶性肿瘤患者多伴出血等症状，可显著影响血小板相关参数指标，导致研究结果的差异。

2.4生殖系统恶性肿瘤 目前针对女性生殖系统恶性肿瘤与静脉血栓的研究较多，据英国数据显示，恶性肿瘤患者出现静脉血栓的风险是非恶性肿瘤患者的5～6.5倍[45]。有研究认为，恶性肿瘤是静脉血栓相关病死率的最强独立危险因素[46]。而恶性肿瘤中常见的淋巴结转移、远处转移也是静脉血栓的高危因素[47]。Gungor等[48]研究表明，卵巢癌血栓形成的患者术前糖类抗原125水平更高，分期更晚，肿瘤恶性程度更高，生存期更短。沈蓉等[49]研究发现，术前卵巢癌患者的PLT显著高于卵巢交界性肿瘤患者及卵巢良性肿瘤患者，且卵巢恶性肿瘤血小板增多组与非血小板增多组的分期、术后残留灶大小、腹水细胞学及3年生存率比较差异均有统计学意义(P<0.01)。同样，在血小板形态方面，Kurtoglu等[50]研究发现，恶性子宫内膜癌患者的MPV值更高，而PDW值更低，对鉴别良、恶性子宫肿瘤具有预测价值。

2.5泌尿系统恶性肿瘤 与其他系统的恶性肿瘤相比，在泌尿系统恶性肿瘤中血小板形态参数的变化趋势对于判断泌尿系统恶性肿瘤的生存率及分期还存在争论。Prokopowicz等[51]发现，PLT、MPV增高肾细胞癌患者病死率及复发可能升高；但Yun等[52]研究发现，MPV降低是影响肾细胞癌患者总体生存率的独立预后因素，MPV降低患者生存时间显著缩短。然而，Wang等[53]研究发现，侵犯肌肉膀胱癌患者的MPV显著减少，MPV减少与T分期及组织学分级有关，且与整体生存率减少相关，MPV降低是总体生存的独立预后指标。目前在泌尿系统恶性肿瘤中，血小板形态的变化趋势意义尚无定论。

3 小 结

血小板的活性主要与血小板的形态有关，而与PLT的相关性较弱，因此，MPV及PDW是血小板参数中较重要的指标，其中MPV是血小板活性的替代性指标，而PDW代表了血小板大小的变化情况，两者与不同系统恶性肿瘤的诊断、判断分期、淋巴结转移情况及预后等存在密切关系。但针对研究结果的差异，除去样本量及统计方面的差异，首先应考虑影响测量血小板参数标准化的因素[54]，还应更深入研究肿瘤细胞与血小板双向作用的分子和生化途径，进一步基于恶性肿瘤发生、发展的机制，证实血小板相关活性参数是否能作为一种新型的肿瘤标志物协助临床医师判断病情，为新型抗肿瘤治疗药物提供思路，为精确诊疗提供依据。