乳腺癌相关抗Yo抗体阳性副肿瘤性小脑变性1例

林少琴 张昌林 翁銮坤 招远祺，3

1广州中医药大学第二临床医学院（广州510006）；2广东省中医院脑病一科（广州510120）；3广东省中医急症研究重点实验室（广州510120）

患者，女，58岁，因“头晕伴行走不稳40余天”于2020年1月3日收入广东省中医院。患者于2019年11月中旬开始出现头晕，行走摇摆，多次至各医院就诊，期间查颅脑CT 提示额部硬膜下少许积液；头颅MR+颈部CTA 提示轻度脑白质缺血变性；视频眼震图提示右侧前庭功能轻度受损（周围性），前庭功能中枢性病变。接诊医生考虑“耳石症”，予耳石复位。后头晕、行走不稳进行性加重，并于此期间出现恶心呕吐，伴大汗出，无天旋地转感，平躺时症状可缓解，四肢乏力，不能独立行走，需搀扶。12月24日于某医院住院治疗，期间完善高频率刺激听觉脑干反应提示存在后循环缺血可能，纯音测听示右耳轻度感音神经性聋；完善腰椎穿刺提示颅内压225 mmH2O，脑脊液常规：脑脊液蛋白：1.32 g/L；脑脊液常规：潘氏试验（+），红细胞计数：14 812 × 106/L，白细胞计数：68 × 106/L；肌电图未见异常。接诊医生考虑脑膜炎可能，予营养神经、改善循环等治疗（具体不详），并建议丙球冲击治疗，患者及家属拒绝。后于2020年1月3日至广东省中医院住院治疗。入院时症见头晕，平躺至坐起及站立等体位改变时明显，伴大汗出、恶心呕吐，持续约30 min，平躺休息可缓解，无天旋地转感，行走不稳，不能独立行走，需搀扶，无言语不利、肢体麻木乏力、吞咽障碍。查体：心肺腹查体未见明确异常。右乳外上象限可触及一大小约1 cm × 1 cm 结节，右侧腋下可触及一大小约3 cm × 3 cm 肿大淋巴结，质硬。神经系统查体提示神清，高级神经系统无异常；颅神经：双眼可见水平眼震，右眼明显；余颅神经查体基本正常。运动系统：肌力及肌张力正常；双侧指鼻试验、跟膝胫试验（+），右侧明显，闭目难立征（+）。反射系统：双侧肱二头肌腱、肱三头肌腱、桡骨膜、髌腱、跟腱反射均减弱，病理征未引出。脑膜刺激征阴性。感觉系统、植物神经系统未见异常。既往病史：高血压病史多年，收缩压最高达167 mmHg，现服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，每日4次，控制血压，血压控制不详。入院后完善相关辅助检查：肿瘤标志物筛查：CA15-3：47.03 U/mL；HE4、CA125、CEA、AFP、CA199 阴性。甲状腺功能：FT3：3.06 pmol/L，TSH：0.549 mIU/L。抗核抗体：阳性；核型：胞浆颗粒型；抗Ro-52抗体：304。腰穿提示颅内压：70 mmH2O；脑脊液检查：白细胞计数：18 × 106/L；蛋白质：627 mg/L；葡萄糖、氯离子正常范围；未发现细菌、隐球菌感染。送检副瘤性神经综合征谱：IIFT 法：抗Yo抗体IgG：++（1：32），余阴性；BLOT 法：抗recoverin抗体IgG：+，抗Yo抗体IgG：+++，余阴性。周围神经病谱：BLOT 检测抗体IgG、IgM 均阴性。乳腺彩超：右乳低回声团（8 mm × 6 mm × 5 mm），BI-RADS 4B 类。乳腺钼靶：右乳外上异性增生结节；右腋下淋巴结增大。CT 提示右侧腋窝肿大淋巴结。正电子发射计算机断层显像（PET/CT）提示右乳外上象限小结节状轻度高代谢灶，考虑右乳腺癌可能性大（图1、2）；右侧腋窝多个增大淋巴结，较大者代谢明显增高，考虑淋巴结转移（图1、3）。综合患者病历资料诊断考虑副肿瘤综合征，后转入乳腺科完善右乳区段切除术+右腋淋巴结切除术。术后病理：伴神经内分泌特征的浸润性癌。

讨论副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是以亚急性小脑性共济失调为主要表现的一种经典的副肿瘤神经综合征类型。抗Yo抗体（PCA-1）是PCD病例中最常见的抗体，约占PCD病例的50%，其他抗体包括抗Tr抗体、抗Hu抗体和抗Ma抗体等。抗Yo抗体属于多克隆补体结合型IgG型抗体，是一种抗小脑浦肯野细胞抗体，其靶抗原是在蛋白质印迹中与PCA-1反应的小脑变性相关蛋白-2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2）。

图1 患者PET-CT检查（2020-01-15）Fig.1 PET-CT examination（2020-01-15）

图2 右乳外上象限见结节状放射性摄取增高影Fig.2 Nodular high upake shadow in the upper right breastquadrant

图3 右侧腋窝见多个增大淋巴结影Fig.3 Multiple enlarged lymph nodes in the right armpit

抗Yo抗体阳性的PCD 属于罕见疾病，多见于60岁以上的女性，其中75%为盆腔妇科恶性肿瘤，10%～15%患有乳腺癌，亦有肺癌、霍奇金病病例，大部分患者在肿瘤确诊前出现PCD 症状。其典型症状表现为亚急性全小脑共济失调，表现为累及躯干和四肢的共济失调、眼震、构音障碍，持续数周到数月不等，亦有报道出现类似卒中样偏侧乏力及良性阵发性位置性眩晕的症状，病程较长的患者可合并出现认知障碍。目前认为PCD的病理表现主要是非炎性的Purkinje 细胞快速丢失，但抗Yo抗体阳性的PCD 中Purkinje 细胞死亡的确切机制尚不清晰，可能与CD8+T 细胞的激活有关。治疗方面，目前临床常用的方法包括皮质类固醇激素、输注免疫球蛋白（IVIG）等免疫疗法，并强调尽早开展抗肿瘤治疗，但疗效通常不显著，尽管有少数报道称抗肿瘤及免疫治疗有助于PCD 症状的改善。其预后多数不佳，多数患者症状持续并最终丧失行走能力。

在本病例中，患者存在典型的亚急性小脑性共济失调症状，临床非常容易延误诊断甚至漏诊，患者多次求诊不同医院，以神经系统症状为首发症状，影像学无明显阳性发现，给临床医生进一步鉴别诊断带来困惑。但通过淋巴结及乳腺体格检查发现异常后针对性行副肿瘤综合征相关抗体检测，提示抗Yo抗体阳性，再结合PETCT 提示右乳高代谢等影像学资料，根据2004年欧洲神经系统副肿瘤综合征协会提出的PNS 诊断标准，患者符合有典型或非典型的亚急性小脑变性症状（排除小脑出血、梗死及转移瘤等），血清伴有特征性的肿瘤神经抗体（抗Yo、抗Hu、CV2、Ri、Ma2 等）诊断标准，诊断考虑副肿瘤综合征（抗Yo抗体阳性的PCD）可能性大。后完善活检证实乳腺癌诊断，患者目前于乳腺科行抗肿瘤治疗，但是共济失调症状未见明显改善。本例患者迅速得以明确诊断方向，离不开临床医生对本病的认识及进行严谨的体格检查和针对性的靶向检查。笔者将其报道以期提高临床对类似症状患者的认识及重视，尽早开始治疗以限制疾病的进一步进展。