西格列汀二甲双胍治疗2 型糖尿病患者的效果及对氧化应激的影响

李居一，张媛媛，倪英群，刘怀珍

(安徽中医药大学第一附属医院，a 老年病中心内分泌科，b 内分泌科，合肥 230031)

随着人口的增长，逐渐的老龄化、城市化，以及肥胖患病率增加和缺乏锻炼的生活方式，糖尿病患者的人数正在上升，据估计，患病人数可能从2017年的4.24 亿上升到2045 年的6.29 亿[1]。而糖尿病的主要危害来自其慢性并发症，良好的血糖控制是延缓糖尿病并发症的发展一项重要措施。糖尿病中以2 型糖尿病(T2DM)患者居多。T2DM 的特点是胰岛素抵抗，胰岛素分泌受损以及糖原发育不良增加。然目前研究认为T2DM 的发病机制与氧化应激亦具有密切联系[2]。二甲双胍被广泛接受为T2DM的一线口服药物，西格列汀则是一种可降低体质量、低血糖风险小的新型降糖药物。本研究观察了西格列汀二甲双胍合剂对T2DM 患者的临床治疗效果，以及从氧化应激角度探讨其治疗T2DM 患者的机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017 年至2019 年于我院内分泌科住院的2 型糖尿病患者60 例，其中男41 例，女19 例；年龄(54.83 ±10.83)岁。按随机数字表法分为观察组及对照组各30 例。观察组予西格列汀二甲双胍单用或联合其他常规降糖方案，西格列汀二甲双胍每天2 次，一次550 mg；对照组则予二甲双胍联合其他常规降糖方案，二甲双胍每天3 次，每次0.5 g，患者出院后继续此降糖方案不变，连续治疗3 个月，门诊随访。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：2 型糖尿病的诊断符合1999 年WHO 糖尿病专家委员会指出的诊断标准。排除标准：1 型及妊娠糖尿病，糖尿病合并急性并发症，急性心、脑血管事件，严重的肝肾功能损害(肝肾功能超过正常值3 倍及以上)，恶性肿瘤等。

1.3 方法 记录患者性别、年龄；测量身高、体质量，计算体质指数(BMI)；全自动生化仪检测血糖、血脂；高效液相层析法检测糖化血红蛋白；双抗体夹心酶联免疫分析法检测丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，邻苯三酚法检测超氧化物歧化酶(SOD)。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计量资料组内采用配对t 检验，组间采用独立样本t 检验；计数资料比较采用χ2检验。 P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床指标比较 观察组与对照组治疗前血糖、血脂、BMI 等指标比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)；在治疗后，两组的血糖、血脂、BMI 较治疗前明显改善，且观察组的空腹血糖(FBG)、餐后2 小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、BMI 较对照组均明显下降(P ＜0.05或P ＜0.01)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖血脂等临床指标比较()

表1 两组患者治疗前后血糖血脂等临床指标比较()

治疗后与对照组相比，观察组FBG、2hPG、HbA1c、TC、LDL、BMI 从基线值水平下降明显(P ＜0.05 或P ＜0.01)。

2.2 两组治疗前后氧化应激指标比较 观察组与对照组的治疗前氧化应激指标差异无统计学意义(P ＞0.05)；在治疗后，两组的MDA 较治疗前明显下降，而SOD、GSH-PX 则明显上升；且观察组的MDA 较对照组下降更明显，SOD、GSH-PX 上升更明显(P ＜0.05 或P ＜0.01)，见表2。

表2 两组患者治疗前后氧化应激指标比较()

表2 两组患者治疗前后氧化应激指标比较()

治疗后与对照组相比，观察组MDA 从基线值水平下降明显，SOD、GSH-PX 从基线值水平上升明显(P ＜0.01)。

3 讨论

T2DM 是一种进展性疾病，其发病率在世界范围内均持续上升。人们普遍认为它是由胰岛β 细胞分泌缺陷，胰岛素抵抗，肝葡萄糖输出增加，外周组织葡萄糖的使用减少等所致[3]。近年来肠促胰岛素功能不全和(或)受损，尤其胰高血糖素样肽-1，也参与T2DM 的发生发展[4]。尽管二甲双胍被既往糖尿病指南广泛认为是糖尿病治疗的一线口服降糖药物，但随着新型抗糖尿病药物的引入，T2DM 的管理发生了巨大变化，这些药物包括二肽基肽酶-4抑制剂(DPP4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 类似物和胰岛素类似物。医生应该根据患者的基线特征和血糖控制等情况，在患者血糖控制不佳时选择第二种和第三种抗糖尿病药物。DPP4i 是一类公认的具有低血糖风险小，降低体质量，降糖疗效肯定，改善胰岛β 细胞的功能的口服药物。西格列汀是DPP4i 中的代表药物，西格列汀二甲双胍以固定剂量组合使用能达到血糖有效控制，副作用最小的益处[5]。基础研究显示西格列汀与二甲双胍相互作用可改善T2DM 大鼠胰腺β细胞损伤[6]。临床研究显示使用西格列汀二甲双胍治疗2 型糖尿病患者可明显改善血糖血脂、糖化血红蛋白、BMI，且提高生活质量，减少用药费用[7]，以及改善胰岛素抵抗指数及胰岛功能[8-10]，本研究中应用西格列汀二甲双胍治疗2 型糖尿病患者，与对照组治疗后相比，亦可明显改善患者的血糖血脂、降低BMI 等临床指标。

目前T2DM 的发病机制仍尚未完全明确，研究发现，氧化应激与糖尿病及其慢性并发症如动脉粥样硬化的发生发展紧密联系，机体内过多的氧化产物可损伤胰岛β 细胞，表明抗氧化应激治疗可防止T2DM 及其慢性并发症的进展[11]。多位学者研究表明西格列汀具有抗氧化作用[12]。陈传绮等[13]检测T2DM 患者SOD、抗氧化酶谷胱甘肽S 转移酶(GST)水平，发现明显低于健康对照组，提示T2DM患者体内存在明显的氧化应激，使用西格列汀干预后，血糖水平下降，SOD、GST 水平明显上升，提示随着血糖的改善，机内SOD、GST 的抑制作用被解除，从而逐渐恢复至正常水平，表明西格列汀具有抗氧化应激的作用。张惠新等[14]使用西格列汀干预T2DM 大鼠同样可升高大鼠体内SOD、GSH-PX 水平。而西格列汀二甲双胍合剂同样可改善T2DM 患者体内氧化应激指标，如 3-NT、MDA、8-iso-PGF2α[15-16]。MDA 为脂质过氧化物，其含量增多反映体内脂质过氧化程度。SOD 是一种强效抗氧化剂，可清除超氧阴离子自由基从而抑制脂质过氧化；而GSH-PX 是一种过氧化物分解酶，可将有毒的过氧化物还原成无毒物质。本研究发现西格列汀二甲双胍治疗T2DM 患者后丙二醛明显下降，而超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶则明显上升，与既往学者的研究结果是一致的。

将一线口服降糖药物二甲双胍与西格列汀制成合剂，既简化了降糖方案，又减少了患者的经济支出，本研究表明，西格列汀二甲双胍降糖、降脂、降BMI 疗效肯定，同时丙二醛明显下降，而超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶则明显上升，可见该药物可通过抗氧化应激的作用防治糖尿病。