莲龙消积方加减联合替吉奥胶囊治疗中晚期原发性肝癌30例

王历花 朱梦婷 黄建祎 温婷惠 储真真

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)具有高侵袭、高复发、高致死率等特点，且预后较差[1]。据报道，大约80%PLC患者临床确诊时已处于肿瘤中期或晚期阶段，平均自然生存期仅为3～4个月，因具有肝病基础，常易并发恶性腹水、重度黄疸、恶病质、肝功能衰竭等，严重影响患者的生存质量[2]。当前，肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TAEC)、系统化疗和分子靶向疗法等是其有效治疗手段，但总体疗效有限。替吉奥(S-1)属于新型口服抗代谢类化疗药，临床治疗中晚期PLC取得一定效果[3]。中医药具有整体调节、扶正抗癌等优势，在辅助化疗防治恶性肿瘤中发挥了积极作用。莲龙消积方是储真真教授应用于临床多年的效验药，具有疏肝健脾、祛瘀消积的功效，课题组前期研究已证实该方对中晚期PLC具有较好的缓解症状、改善生活质量的作用[4-5]。故本文采用莲龙消积方联合替吉奥治疗中晚期PLC，探讨其临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2017年9月至2019年9月北京中医药大学东直门医院肿瘤科住院或门诊就诊及张家口第二中西医结合医院住院收治的60例中晚期PLC患者为研究对象，运用随机数字表法分成治疗组和对照组，两组各30例。对照组中，男20例，女10例；年龄36～70岁，平均(55.76±9.07)岁；病程1～3年，平均病程(3.02±0.43)年；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期6例；既往手术者6例，介入治疗者19例，射频消融术者3例，咖玛刀治疗者2例。治疗组中，男21例，女9例，年龄38～73岁，平均(56.96±9.20)岁；病程1～4年，平均病程(3.40±0.52)年；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期7例；既往手术者7例，介入治疗者20例，射频消融术者1例，咖玛刀治疗者2例。两组患者临床基线资料均无显著性差异性(P>0.05)，具有良好可比性。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：参照《原发性肝癌诊疗规范(2017 版)》[6]中关于中晚期PLC诊断标准，TNM分期均符合第8版国际抗癌联盟制定的PLC分期标准[7]。

中医诊断标准：依据2002年《中药新药临床研究指导原则》[8]相关标准拟定，辨证属肝郁脾虚、气滞血瘀型，主症：胁肋刺痛，胁下痞块，脘痞腹胀，纳呆食少；次症：烦躁抑郁，善太息，嗳气呃逆，大便不调，倦怠乏力，面色晦暗；舌脉：舌质淡胖或紫黯，舌边有瘀点瘀斑，舌下脉络迂曲，脉弦或濡或涩。具备上述主症、次症2项或2项以上，兼见舌脉表现者即可确诊。

1.3 纳入标准及排除标准

纳入标准：均符合中晚期PLC临床或(和)病理学诊断标准；中医诊断符合肝郁脾虚、气滞血瘀证；年龄18～75岁；卡氏体能状态评分(Karnofsky performance status，KPS)[8]≥60分，预测生存期不少于6个月；患者签署知情同意书。

排除标准：合并其他类型恶性肿瘤；明显的肝、肾、造血系统等障碍者；近1月曾行放化疗或替吉奥治疗；特殊群体：妊娠、哺乳期患者、精神障碍者；不能按规定服药，资料不完整者。

1.4 治疗方法

对照组：口服替吉奥胶囊(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20100150，20 mg/片)化疗，依据体表面积给药：<1.25 m2，80 mg/d；1.25～1.5 m2，100 mg/d；>1.5 m2，120 mg/d；均2次/天，连服14天，休息7天，为1个疗程。

治疗组：在对照组基础上给予莲龙消积方加减，用方如下：半枝莲15 g、穿山龙30 g、生黄芪30 g、鸡内金30 g、郁金10 g、莪术10 g、生薏苡仁30 g、生甘草6 g；对肝郁化火者加赤芍10 g、川楝子6 g；痰湿中阻者加苏子15 g、清半夏9 g；火毒炽盛者加夏枯草15 g、半枝莲15 g；湿热重者加栀子10 g、土茯苓15 g；血瘀明显者加桃仁10 g、土鳖虫6 g。所有中药饮片由北京康仁堂药业有限公司生产，每日1剂，早晚餐后各服用100 mL。

两组均以3周为1个疗程，共2个疗程后观察并记录。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 治疗前后采用CT测量瘤体长径，依据RECIST实体瘤评定标准[9]评价。

1.5.2 中医证候积分变化[8]治疗前后观察两组患者肝郁脾虚、气滞血瘀证主要症状变化，包括胁肋刺痛、胁下痞块、脘痞腹胀、纳呆食少、面色晦暗、抑郁烦躁、大便不调、倦怠乏力，依症状的无、轻度、中度、重度各计0、1、2、3分，并计算治疗前后总积分。

1.5.3 生活质量评分 治疗前后用KPS评分法[8]评定。

1.5.4 安全性评价 依据WHO药物不良反应评价方法进行，主要观察项目有血液毒性、肝肾损害、消化道反应、神经毒性等。

1.6 疗效标准

(1)临床疗效评定标准[9]：完全缓解(complete response，CR)，所有病灶消失；部分缓解(partial response，PR)，病灶长径和缩小≥30%；稳定(stable disease，SD)，病灶长径和缩小<30%或增大<20%；进展(progressive disease，PD)，病灶长径和增大≥20%或见新病灶。疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD，总有效率(overall response rate，ORR)=CR+PR。(2)中医证候疗效评定标准[8]：疗效指数= (治疗前总积分-治疗后总积分) /治疗前总积分× 100%，其中70%≤疗效指数< 100%为显效；30% ≤疗效指数< 70%为有效；疗效指数< 30%为无效。(3)生活质量评定标准[8]：显著改善为治疗前后评分增长>20分，改善为增长>10分，稳定为未增长，下降为减少>10分。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 两组PLC患者临床疗效对比

治疗后，治疗组疾病控制率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组PLC患者中医证候积分及疗效对比

治疗前，两组患者胁肋刺痛，胁下痞块，脘痞腹胀，纳呆食少，面色晦暗，烦躁抑郁，大便不调，倦怠乏力各症状积分比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组胁肋刺痛、纳呆食少、倦怠乏力症状均显著改善(P<0.05)；尤其在胁下痞块、脘痞腹胀、面色晦暗、烦躁抑郁、大便不调方面，治疗组评分下降明显，优于对照组(P<0.05)。见表2。治疗后，治疗组中医证候疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3 两组PLC患者生活质量疗效对比

治疗前，两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组评分所占分值均比治疗前升高(P<0.05)，且治疗组显著高于对照组(P<0.05)。见表4。治疗后，治疗组生活质量改善率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表1 两组PLC患者临床疗效比较[例(%)]

表2 两组PLC患者中医症状评分比较分)

注： 与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

表3 两组PLC患者中医证候疗效比较[例(%)]

表4 两组PLC患者KPS评分比较分)

注： 与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

表5 两组PLC患者KPS评分改善情况比较[例(%)]

表6 两组PLC患者治疗期间不良反应情况比较[例(%)]

2.4 两组PLC患者安全性对比

两组患者均存在血液毒性、肝肾损害、消化道及神经系统不良反应，治疗组血液毒性、消化道反应发生率均较对照组下降明显(P<0.05)。见表6。

3 讨论

在全世界范围内，PLC是高发多见的消化道癌症。据全球癌症统计报告显示，2018年度全球新发PLC病例数达84.10万，死亡病例数达74.16万，分居恶性肿瘤发病率、病死率第6、4位，而中国情势更严重，PLC新增例数占全球一半以上，是仅次于肺癌的第二位死因[10]。PLC早期以手术根治为主，但术后5年内仍有60%～80%病人会出现复发[11]。中晚期患者大多伴有广泛远处转移，手术治疗已失去时机，临床常选择姑息性疗法。化疗是中晚期PLC常用的姑息策略之一，虽然多药联合化疗能够提高大部分病人的生命质量，但由于PLC对化疗敏感性较差，易耐药，且毒副反应明显，从而导致治疗效果不理想。因此，尚需寻求新的治疗途径来增强药物疗效。S-1为复方抗癌新药，适用于治疗多种消化道实体瘤[12]。在吉美嘧啶和奥替拉西钾作用下，延长血浆中替加氟有效浓度，并抑制其磷酸化，进而增强抗癌疗效、降低药物毒性。已有研究表明S-1单药对中晚期PLC具有较好抗肿瘤效果，且不良反应小[13]。

目前，中药配合化疗已发展为PLC治疗的有效模式。PLC中医称为“肝积”，又名“积聚”“癥瘕”等。《内经》云：“喜怒不适……邪气胜之，积聚已留。”课题组认为本病多属本虚标实之证，肝郁脾虚是发病的先决条件，继而导致气滞、血瘀、痰浊等病理结果。肝之疏泄有常，肝气畅达，若气郁不解，乘制脾土，可致脾虚，久则产生瘀血、痰浊之变，气、血、痰互搏不化，积久生毒，留着胁下，终成肝积；且PLC患者经过放、化疗后，气血亏虚，残毒未尽，无力抗邪，进一步助长瘀血痰湿，加重本病，故中晚期PLC具有因虚致实、实则虚甚的病理演变特征，最终肝郁脾虚与气血瘀滞相互夹杂，主要病机为肝郁脾虚、气滞血瘀。储教授立足PLC病机，结合长期临证经验，确立疏肝健脾、祛瘀消积治疗大法，自拟莲龙消积方。该方主要由半枝莲、穿山龙、生黄芪、鸡内金、郁金、莪术、生薏苡仁、生甘草8味药材组成。方中穿山龙祛瘀止痛、解毒抗癌，药理研究表明其有广谱抗肿瘤、镇痛、免疫保护、保肝的作用[14]。半枝莲清热解毒、散瘀消肿，对多种瘤细胞增殖有抑制效应，还可逆转耐药、抗病毒[15]。莪术行气化瘀、消癥散结，药理研究证实其有抗肿瘤转移、抗血栓、抗氧化作用，还可化疗增敏、升白细胞[16]。郁金行气解郁、活血止痛，具有保肝利胆、抑制肿瘤生长和血管生成的作用[17]。黄芪补虚专药，具有补气生血、益卫固表之效，药理研究显示其有增强免疫、多脏器保护、抗癌的作用[18]。薏苡仁健脾助运、渗湿解毒，对PLC、胃癌、肺癌等癌细胞均具有较强的抑制和杀伤作用，还可保护骨髓造血功能[19]。鸡内金健脾导滞、消瘀化积，药理表明其有调节胃动力、助消化的作用[20]。生甘草补虚治本，调和之药。全方扶正与祛邪相结合，标本同治，既切合PLC病机，又兼顾药理机制，组方精当。

本研究显示，治疗组临床疗效总有效率高于对照组，在改善中医证候和生活质量疗效方面均显著优于对照组，提示莲龙消积方联合S-1治疗中晚期PLC较单纯使用S-1效果更好，可以有效提高临床疗效总有效率，显著改善中医证候，促进生活质量提高，分析其原因可能与莲龙消积方中众多中药具有抗癌活性、化疗增敏、免疫调节作用有关，通过多药协同作用，有效抑制肝癌细胞增殖、增加药物敏感性、促进免疫机能恢复，进而达到抗肿瘤、增效、增强免疫的目的。治疗组不良反应发生率较对照组均有所下降，提示莲龙消积方具有良好的减毒功效，这可能与黄芪、薏苡仁、鸡内金、莪术等提高免疫、促进骨髓造血有关，且鸡内金还可保护胃黏膜、调整胃肠功能，从而减轻胃肠道不良反应。

综上，莲龙消积方联合S-1治疗中晚期PLC是有效的，能缓解化疗不适症状，提高生活质量，并降低毒副反应。后期会进一步扩大样本量，来证实莲龙消积方对中晚期PLC的治疗作用。