A型肉毒毒素在治疗颈源性头痛中的临床应用

倪芝琳，金 军，申 文，袁 燕*

0 引言

颈源性头痛(Cervicogenic headache，CEH)是由颈椎的骨质、椎间盘或周围软组织的病变所引起的综合征，临床表现以慢性、单侧头痛为主[1]。Sjaastad等[2]在1983年首次提出颈源性头痛的概念，用以区分偏头痛和丛集性头痛。颈源性头痛好发于30～50岁中年人群，男女比例为1∶4[3]。目前，国内患病率尚无确切数据，但由于电子产品的广泛使用和长期的颈部姿势不良，导致其患病率逐年增高，并且趋于年轻化。A型肉毒毒素除应用于医疗美容外，其肌内注射治疗现已用于治疗多种慢性疼痛，并且临床疗效确切[4-5]。本文通过阐述A型肉毒毒素治疗颈源性头痛的机制和用法，旨在为其在颈源性头痛治疗中的应用提供进一步的临床指导。

1 A型肉毒毒素的概述

肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX)是厌氧性肉毒梭菌产生的一种嗜神经细胞外毒素，约有40个亚型，其中8种血清型是基于抗原特异性，可分为A、B、C1、C2、D、E、F、G 8个抗原型[6]。其中A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A，BTX-A)毒力最强、疗效持久且稳定，制备简单，因此,在临床上应用最广[7]。A型肉毒毒素是由轻链(活动状态)和重链(非活动状态)组成的双链蛋白，分子量为150 000。在生理情况下，神经冲动传入，钙离子内流促进突触囊泡与突触前膜融合，囊泡中乙酰胆碱释放后经过神经肌肉接头间隙与突触后膜的受体结合发生去极化，以电紧张扩步导致动作电位的发生，引起肌肉收缩[8]。其中有3种蛋白质参与乙酰胆碱胞吐过程：突触相关蛋白(SNAP-25)、突触融合蛋白和突触前膜中的囊泡蛋白[9]。具有锌肽链内切酶活性的轻链可切割SNAP-25，干扰了sNARE介导的蛋白质转运和神经递质释放，同时,通过与胞吐作用的外源性蛋白结合,破坏转运蛋白的肽键，导致肌肉松弛性麻痹。重链作为轻链转移过程中的分子伴侣，通过与神经节苷脂受体和细胞膜上的特异性蛋白质相结合，维持轻链的稳定[10]。二者相互结合保证了肌松作用持续数天至数月不等[11-12]。

2 A型肉毒毒素治疗CEH的机制和临床应用

颈源性头痛患者主要症状为枕后部疼痛、颈部肌肉僵硬和活动受限。多数学者认为，肌肉的病变是其中的重要一环，由于疼痛引起肌肉痉挛，产生颈部紧绷感[13]，患者活动受限。通常情况下，活动诱发疼痛加重，疼痛导致恐惧，患者因恐惧而减少颈部活动，久之，容易造成肌力下降和肌肉萎缩，继而又加重颈部脊柱结构的不稳，导致椎体小关节及其周围软组织和椎间盘进一步损伤，从而加剧疼痛，进一步导致颈部活动受限，形成“疼痛-活动受限-疼痛”的恶性循环。A型肉毒毒素通过减少神经肌肉接头乙酰胆碱释放，松弛痉挛的肌肉，打破恶性循环，改善颈部活动受限。此外，近年来，随着研究的不断深入，研究人员发现，除肌松作用外，A型肉毒毒素还具有强大的镇痛作用，且镇痛剂量往往小于肌松剂量[14]。目前，关于其镇痛机制尚无定论，但较为一致的观点是A型肉毒毒素通过抑制外周感觉神经末梢炎性因子的释放，间接抑制中枢神经系统痛觉的敏化[15]，来发挥其镇痛效应。后续研究表明，A型肉毒毒素还可以抑制辣椒素受体1(Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)[16]，减少外周神经元中谷氨酸、P物质、降钙素基因相关肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)等神经递质的释放[17]，阻止疼痛信号向中枢的传递。此外，动物研究发现，A型肉毒毒素外周注射后，通过逆向轴突运输，进入中枢神经元中发挥作用[18]。Drinovac等[19-20]发现，A型肉毒毒素能抑制脊髓后角感觉神经元的自发电活动，还能增加中枢神经系统中GABA-A受体和内源性阿片类受体的活性，从而起到减弱中枢敏化的作用。王开乐等[21]通过大鼠模型的研究结果显示，A型肉毒毒素能降低软组织中炎性因子的表达水平；Namazi等[22]发现，其能抑制Rho GTP酶诱导的炎症反应和成纤维细胞增生。

综上，A型肉毒毒素通过解痉、镇痛与抗炎等机制，打破病变进程中的恶性循环，从而减轻患者疼痛和改善颈部功能受限，同时阻止病情的进展，因而起到良好的治疗作用。目前，A型肉毒毒素已用于糖尿病周围神经病变[23]、带状疱疹后神经痛[24]等神经病理性疼痛、慢性偏头痛[25]、三叉神经痛[26]、残肢痛[27]、肌筋膜疼痛综合征[28]等。

3 A型肉毒毒素治疗CEH的方法

目前，市场上的A型肉毒毒素有Botox(Allergan公司，美国)、Dysport(Ipsen公司，英国)、衡力(中国生物制品研究所有限责任公司，中国)、Xeomin(Merz公司，德国)等品牌[29]，国内临床上常用的为Botox和衡力[30]。

临床上A型肉毒毒素的使用方式主要是局部注射，其注射靶点主要有肌肉和腺体[31]。医疗美容时常注射于皮内或皮下，而治疗颈源性头痛以肌内注射为主[32]。部分文献报道，在注射前，临床医生先通过触诊的方式寻找激痛点(Trigger point)，激痛点是骨骼肌中因过度应激而产生的小结节[32-34]。在按压激痛点时，会诱发出原有疼痛[35]。研究发现，相同剂量的肉毒毒素注射到肌肉靶点的运动终板集中区域时效力最强，而激痛点大多位于运动终板集中区域[32]。但是少数文献只是将肉毒毒素注射至肌内，并未明确指出注射部位是否为激痛点[36-37]。在颈源性头痛的治疗中，常常处理斜方肌、头夹肌，同时选择性地处理一些相关的肌肉，如头半棘肌、颞肌、额肌、胸锁乳突肌、肩胛提肌、枕肌和头直肌等[32-34,36-37]。明确注射部位后予以标记，充分暴露治疗部位，常规消毒铺巾，用生理盐水将A型肉毒毒素稀释至50～100 U/ml，选用30号无菌注射针头进行注射，注射时避开血管和神经，同时询问患者是否有异感出现，回抽无血，每个点注射10～20 U，共5～6个点，治疗结束后，再次碘伏消毒，覆盖无菌纱布，观察30 min无不适主诉，方可返回病房，嘱患者术后3 d保持针眼干燥清洁，避免发生感染。

4 A型肉毒毒素治疗CEH的疗效和不良反应

Linda等[37]选取28例病史超过1年且药物治疗无效的颈源性头痛患者，结果显示，A型肉毒毒素治疗组与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。这可能与样本量小，同时没有个体化选择注射部位有关。并且该试验为交互式设计，最初接受肉毒毒素治疗的患者在治疗8周后给予安慰剂治疗，表明肉毒毒素的持续时间也会对结果造成影响。Schnider等[34]将33例颈源性头痛的患者随机分为2组，接受A型肉毒毒素注射治疗的为治疗组，共有17例患者，接受生理盐水注射治疗的为对照组，共有16例患者，除注射治疗外，两组患者均接受物理治疗。治疗结束后短中期随访表明，在疼痛缓解方面，治疗组与对照组差异无统计学意义(P<0.05)，这可能与以下原因有关：①试验人数较少；②多数患者物理治疗效果佳，因而干扰了肉毒毒素的治疗作用；③在随后的开放式研究中发现，患者在接受第2次A型肉毒毒素治疗后疼痛缓解更明显，提示重复注射较单次注射可能疗效更佳。

目前，在A型肉毒毒素治疗颈源性头痛的报道中，除少数患者出现晕眩、针眼痛、颈部僵硬或肌肉无力以及注射部位肿胀外，无严重不良反应发生。由此可见，A型肉毒毒素治疗颈源性头痛安全性较高，但是需避免过量使用导致的全身肌肉松弛和呼吸抑制。同时，需要把握注射周期，防止发生过敏反应，一般间隔时间不短于3个月[38]。

5 总结

目前，关于颈源性头痛的发病机制尚不完全清楚。多数学者认为，颈椎退行性变、颈部肌肉痉挛或无菌性炎症刺激C1～C3神经根或其分支，导致该病的发生[39-41]。本病通常始发于病侧枕部，接着向额、颞、顶以及耳后部放射，疼痛以搏动样跳痛或胀痛为主，持续时间不定，发作时伴有颈部僵硬感与颈椎活动受限。大多数患者为单侧疼痛，少数是两侧交替加重，除疼痛外，一般还伴有患侧颈肩上肢等非疼痛表现[42]。此外，当交感神经末梢或椎基底动脉系统受到刺激时，患者会出现头晕、耳鸣、视物模糊、恶心呕吐、心律失常、咽部异物感等症状。严重者可表现为注意力不集中、情绪改变、认知能力下降和精神不振等。国际头痛协会(HIS)关于颈源性头痛的最新诊断标准(ICHD-3)包括[43]：A.任何满足诊断标准C的头痛。B.临床、实验室和/或影像学证据表明颈椎或颈部软组织疾病或损伤引发头痛。C.以下因果关系至少满足2项：①头痛的发生与颈部疾病或损伤有关；②导致头痛的颈部疾病或损害改善后头痛可明显缓解；③颈椎活动度减少，刺激性动作使头痛明显加重；④诊断性神经阻滞有效。D.排除其他类型的头痛。对于颈源性头痛的治疗，目前临床上有保守治疗和手术治疗两种，保守治疗包括药物治疗、物理治疗和手法治疗，且通常与神经阻滞、射频热凝和脉冲射频治疗相联合；手术治疗包括C2神经节切除术、腹侧减压术、背侧减压椎板切除术以及椎板成形术等。以上治疗方式短期疗效尚可，但长期疗效欠佳，且复发率较高，目前尚无法将其治愈。而多项临床研究证实，A型肉毒毒素治疗颈源性头痛疗效确切，但试验往往样本量较小，随访周期较短。而且注射部位固定，未对患者进行个体化寻找激痛点，同时也缺少激痛点与非激痛点注射疗效差异的研究，以及治疗效果与注射剂量、注射次数以及间隔周期的相关研究。未来还需要更多大样本、长周期以及个性化的临床研究予以规范，同时也需要更多相关基础研究进一步探索A型肉毒毒素的治疗机制。综上，A型肉毒毒素治疗颈源性头痛安全有效，操作简便，可在临床上推广应用。