Wernicke脑病研究进展

杨 姣，贾 蕾，薛艺东

0 引言

Wernicke脑病(Wernicke′s encephalopathy，WE)是一种急性或亚急性的中枢神经系统营养障碍性疾病,严重者可出现重要神经功能的缺失，进而危及患者生命。维生素B1的缺乏与WE的发生密切相关。一旦怀疑患者为WE，应立即给予足量维生素B1治疗。由于其经典的三联征(突然发生意识改变，眼肌麻痹和共济失调)在临床中很少同时出现，导致该病被临床医师漏诊误诊。本文从流行病学、病因及发病机制、临床表现、辅助检查和治疗等方面进行回顾，意在提高对WE的认识。

1 流行病学

国外一项尸检研究[1-2]指出，Wernicke脑病(Wernicke′s encephalopathy，WE)的患病率为0.4%～2.8%，平均占所有尸检的1.3%，并且酗酒者似乎比非酗酒者高得多。尸检研究表明，WE在进行尸检之前经常被漏诊，大约只有1/3酒精和6%的非酒精患者被怀疑为WE。任何年龄均可发病，成人平均发病年龄42.9岁，婴儿多见于2～3个月，男性发病率稍高于女性[3]。WE为医学急症，死亡率在约为10%～20%[4]。

2 病因及发病机制

维生素B1是一种必须从食物中获得的水溶性维生素，体内储存少，且几乎不能合成，完全依靠体外摄入维持正常代谢[5]。健康的成年人每天需要大约1～2 mg的维生素B1，这取决于碳水化合物的摄入量。身体的维生素B1储备仅为30～50 mg，因此，任何持续超过3～4周的营养不良状况都可能导致维生素B1储存完全耗尽[6-7]。长期饮酒和营养不良是引起维生素B1缺乏最常见的原因。非饮酒患者最常发生在吸收受损(如营养不良、剧痛)、代谢增加(如败血症、恶性肿瘤)或增加碳水化合物摄入(如静脉内使用葡萄糖)的人中[1-2,8-9]。美国和其他地方肥胖症的一种常见治疗方法是减肥手术，如：胃分割，胃成形术和垂直带状胃成形术等，这也可引起WE[10]。

维生素B1作为硫胺素焦磷酸盐，在许多酶的反应中起辅助因子的作用，包括丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和转酮醇酶[11]。维生素B1是一种水溶性维生素，参与膜完整性和渗透梯度来维持细胞膜。它储存在人体组织中，特别是在肝脏中，主要是硫胺素二磷酸(TDP)。TDP在葡萄糖转化为能量中起重要作用，作为克雷布斯循环(Krebs循环)和戊糖磷酸途径中几种酶的必需辅助因子。Krebs循环也称为三羧酸循环(TCA循环)或柠檬酸循环，是代表细胞中有氧呼吸的关键部分的关键代谢途径。它由在线粒体中发生的一系列化学反应构成，其导致碳水化合物、脂肪酸和氨基酸的乙酸盐氧化成二氧化碳，以三磷酸腺苷(ATP)的形式产生化学能。在Krebs循环中，TDP是丙酮酸脱氢酶复合物的重要辅酶，其将由糖酵解产生的丙酮酸转化为乙酰-CoA。TDP还可作为转酮醇酶的辅助因子，参与磷酸戊糖途径，这是一种产生戊糖(5-碳糖)的胞质过程，对核酸合成至关重要。TDP还是支链α-酮酸脱氢酶的辅助因子，参与支链氨基酸的代谢。在维生素B1缺乏的情况下，细胞内TDP耗尽，导致中枢神经系统中的一系列代谢改变。丙酮酸脱氢酶复合物、α-酮戊二酸脱氢酶复合物和转酮酶的活性降低，导致Krebs循环和戊糖磷酸途径效率的降低，由于丙酮酸进入Krebs循环的减少而诱导细胞能量缺乏，随后细胞内积累的有毒中间体如乳酸和丙氨酸，导致pH值降低和脑乳酸酸中毒；血红蛋白的合成依赖α-酮戊二酸脱氢酶复合体，因此，维生素B1缺乏时，血红蛋白合成障碍，最终导致氧化应激损伤。另外，维生素B1缺乏时，谷氨酸的转运及释放异常，谷氨酸积累，限制了ATP依赖性细胞泵的功能，导致不能维持细胞电解质稳态。因此，谷氨酸在细胞外空间中排出，并且由于其兴奋性神经递质的功能，神经元暴露于兴奋性毒性损伤；过量的细胞外谷氨酸可以与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体结合，导致细胞内高钙(Ca2+)而坏死或凋亡。因此，胶质细胞和神经元控制跨细胞膜的离子梯度受损，引起细胞毒性水肿。维生素B1缺乏还会引起血脑屏障(BBB)功能障碍，从而导致脑组织损伤。BBB的破坏可以是物理过程的结果，例如内皮紧密连接的机械开放，脑内皮细胞的囊泡运输增加或化学介导的改变。然而，如果在细胞死亡发生之前充分使用维生素B1，最早的改变是可逆的，产生“可逆性生化损伤”的概念[12-14]。这种维生素B1依赖性代谢途径的失调代表了导致WE症状和体征的生化机制。见图1。

图1 维生素B1依赖性代谢途径失调导致WE症状和体征的生化机制

3 临床表现

典型的WE患者可有“三联征”(即眼球运动障碍、小脑性共济失调、精神意识障碍)或“四联征”(“三联征”再加上多发性神经病)[15-16]，但临床上仅有10.0%～16.5%的患者具有典型三联征[17],19.0%患者不具备其中任何症状[18]。

最常见的临床表现以精神状态变化为代表，这些变化包括混乱状态，空间定向障碍、头晕、嗜睡、冷漠、记忆障碍和无法集中注意力、昏迷和死亡；这些症状是由于累及丘脑核或乳头体所引起[19]。在眼部疾病中，完全性眼肌麻痹很少发生，而最常见的眼部异常是眼球震颤，通常是水平的。其他改变包括双眼视力下降、复视、上斜肌或其他眼肌麻痹，如:累及中脑、脑桥时,外展肌和动眼神经核损伤引起的凝视麻痹、瞳孔对光反应异常、瞳孔不全、上睑下垂、视网膜出血和视乳头水肿等。平衡障碍为共济失调的具体表现可以从轻微的步态障碍到完全无法站立，这是小脑蚓部和前庭功能障碍所引起的[18,20-21]。

少数患者也存在肢体远端无力、短手套及长袜套样等多发性神经病，可能机制与周围神经髓鞘脱失、轴索损伤有关[16]。有研究发现，非饮酒者的饮食缺乏和呕吐更为常见，而饮酒者较为常见的是眼征和小脑共济失调[22]。经典“三联征”在饮酒者中出现的频率明显高于非饮酒者，差异的原因尚不清楚，但可能是由于非饮酒者的WE通常表现为戏剧性急性综合征，而饮酒者中的WE可能经常作为亚临床综合征出现。

4 辅助检查

4.1 维生素B1的检测 包括硫胺素焦磷酸盐作用的红细胞转酮酶活性测定和高效液相色谱法(HPLC)直接测量人血液中的维生素B1及其磷酸酯，但目前硫胺素焦磷酸盐作用的红细胞转酮酶活性测定已经被HPLC直接测量人血液中的维生素B1及其磷酸酯所取代[23-24]。该维生素B1测定现在可在许多国家商业获得。成人正常范围60～220 nm，最低可检测水平3～35 nm。在给予维生素B1之前应该取样(2 ml EDTA血液)并且避光。但是，正常的维生素B1水平并不能排除WE，即存在维生素B1转运蛋白基因突变[25]。当怀疑WE时，应在补充维生素B1之前立即抽取用于测量总维生素B1的血液样品并进行HPLC分析(GPP)[1]。但是，目前国内大部分机构及医院还没有开展该项检查。

4.2 影像学检查 CT可以显示在导水管周围灰质和内侧丘脑等典型病灶的低密度影，但在大多数情况下，CT在WE急性期的表现是阴性的[26]。目前MRI是WE的首选影像学检查方法，对早期诊断WE有很大价值。最明显的改变在第三脑室周围的结构，如内侧丘脑、导水管周围灰质、乳头体和中脑的顶板,这些病灶是WE患者MRI上最典型的影像学表现。小脑、齿状核、颅神经核、红核、尾状核和大脑皮层也会被累及，但不常见。在MR成像中，上述改变通常是双侧、对称的T2和流体衰减反转恢复(FLAIR)丘脑、乳头体、顶盖板和导水管周围区域的高信号，T1像通常表现为稍低信号影。在这些结构中，细胞渗透梯度的维持与硫胺素水平严格相关。在有关急性期WE的弥散加权成像(DWI)的诊断中，检测与细胞功能障碍相关的水扩散变化是一个有价值的额外成像序列，DWI高信号表示神经元和神经胶质细胞的细胞毒性水肿，在表观弥散系数(ADC)中大部分变为低信号，但也有高信号[24-25,27]。我国的研究也得出相同结论[28-29]。WE在MRI上的这种病变部位分布的特异性对该病的早期诊断及干预有重要价值[30]。

4.3 其他辅助检查 补充维生素B1前，患者往往存在丙酮酸、乳酸含量增高[31]。若周围神经受累，可行肌电图检查。患者出现精神障碍时，脑电图多见轻-中度异常，具体表现为非特异性慢波增多[32]。WE患者脑脊液检查基本正常，可用来与其他疾病鉴别。

5 诊断与鉴别诊断

WE的诊断主要根据维生素B1缺乏史、典型的临床表现(突然发生意识改变、眼肌麻痹和共济失调)、颅脑MRI及维生素B1血清浓度和红细胞转酮酶活性。但维生素B1血清浓度和红细胞转酮酶活性的测量受到缺乏特异性和技术困难的限制，一般无法进行。

WE患者要与以下疾病进行鉴别：①病毒性脑炎：可以急性起病，出现发热、精神症状、意识障碍，脑电图表现为弥漫性慢波活动。WE患者脑脊液检查基本正常。②颅内静脉(窦)血栓形成：大脑大静脉血栓形成，可以累及双侧间脑、中脑、基底节，出现发热、意识障得、眼球运动障碍等表现，行头颅MRV可鉴别诊断。③基底动脉尖综合征：基底动脉尖综合征可以累及中脑、丘脑、小脑上部、颞叶内侧和枕叶，临床可以表现为眩晕、共济失调、眼球运动障碍、精神症状和意识障碍，又较快恢复，可没有明显运动和感觉障碍，基底动脉尖综合征常有瞳孔改变，且不累及双侧顶叶皮质。WE几乎不累及颞、枕叶，结合其临床症状及累及部位不难鉴别[33]。④脑桥中央髓鞘溶解症：脑桥中央髓鞘溶解症可以累及脑桥以外，如小脑、丘脑、丘脑下部、皮质下白质，有时脑桥可未发现病灶，可出现共济失调、精神症状及意识障碍等临床表现。而水电解质紊乱(尤其是低钠血症纠正过快)、慢性酒精中毒均可以是脑桥中央髓鞘溶解症的病因，但脑桥中央髓鞘溶解症MR多在发病后1～2周才显示病灶，脑桥病灶主要在脑桥基底部，没有大脑皮质受累病灶。与WE影像学表现不同。⑤双侧中线身旁丘脑梗死综合征：常见于心源性栓子脱落造成的旁正中动脉管腔闭塞，临床上表现为意识障碍、眼球运动障碍和丘脑性失语。MRI表现双侧中线旁丘脑及中脑对称性蝶形或心形长T1、长T2信号、FLAIR和DWI高信号[34]。其病灶范围较WE相比更局限，信号改变更明显。还须与肝(脑)豆状核变性、橄榄桥脑小脑萎缩、迟发性胰性脑病、脑膜炎和脑炎、脑肿瘤、中毒性摄入和甲硝唑诱发的脑病等鉴别[24,35-36]。

6 治疗及预后

WE是一种急性或亚急性的中枢神经系统营养障碍性疾病,可导致严重神经功能缺失甚至危及生命。一旦怀疑患者为WE，应立即给予足量维生素B1治疗，无须等待实验室检查和影像学检查结果[19]。但仅有一项双盲随机临床试验对维生素B1治疗WE的效果进行了评估[37]。目前EFNS给出了推荐意见[2]：①维生素B1可用于治疗疑似或明显的WE；②每天3次给予维生素B1200 mg，最好是静脉注射而不是肌内注射；③应在任何碳水化合物之前给予维生素B1，并且应在维生素B1后立即进行正常饮食；④应持续治疗，直至症状和体征无进一步改善。WE的饮酒精患者可能需要更高的每日剂量，建议每日3次500 mg[38-39]。静脉给予维生素B1后，应继续予以维生素B1每天100 mg口服[40]。饮酒患者较非饮酒者更经常出现镁缺乏，因此应补镁治疗，可以给予35～50 mmol硫酸镁和1 000 ml 0.9%氯化钠溶液12～24 h内静脉滴注[41]。8篇中文文献对WE的治疗有静脉注射的描述，但没有描述其不良反应。有研究认为，WE静脉输注维生素B1优于肌内注射；中文文献认为治疗上以早期肌肉注射的最多，并逐渐降阶梯为肌肉或口服给药。静脉输注维生素B1注射液属于超说明书用药，所以使用前应向相关科室上报，而且必须权衡利弊，充分评估获益与风险，使用过程中医护人员应严密监测，避免不良反应发生，及时发现及时处理。用前必须做维生素B1皮试，以避免用于对维生素B1过敏的患者[42]。

此外，可以使用中医方法协助WE的治疗。证候学显示，该病属于“痿证”，应以“益气健脾，活血通络，醒脑开窍”为原则，采用针、药、灸及潜阳化痰法结合治疗[19]。

WE的预后与是否早期诊断及是否及时足量补充维生素B1密切相关。若诊断治疗及时，则WE预后良好。眼征恢复最快，共济失调改善相对缓慢，而认知功能改善最慢，甚至可能伴随一生。若治疗不及时，往往进展为Wernicke-Korsakoff综合征，表现为记忆力减退、定向力障碍、幻觉、妄想、虚构等[43]。

7 误诊原因及防范措施

临床上大部分WE临床表现缺乏特异性，易造成误诊，并且该病在腹部手术患者较为少见。此外，该类患者多是在消化外科住院治疗手术后发病，相比较而言，临床医师诊治经验不足，是导致该病误诊的最大原因之一。

在食物中补充维生素B1可能会延缓WE的发展[2]。在许多国家，维生素B1已被添加到食品中。研究表明，这种预防措施可导致疾病发生率下降[44]。如果存在引起维生素B1缺乏的危险因素，在治疗疾病的同时应给予适量维生素B1。一旦怀疑WE的可能，立即行MR检查，有条件的医院可行相关实验室检查，同时尽早补充足量维生素B1。