不同抗帕药物对帕金森病患者轻度认知功能障碍的影响

王一沙，吴 琼，胡九娇

0 引言

帕金森病(PD)是神经系统常见的变性病，随着病情的进展，PD合并认知功能障碍的比例在增加。近年来，关于PD患者认知功能障碍(特别是轻度认知功能障碍)的改善治疗受到医疗领域的关注[1-3]。多巴制剂与普拉克索是目前治疗PD运动症状的两大主要药物，其对PD患者的非运动症状之一-认知功能障碍影响的研究还不多见。同型半胱氨酸(Hcy)具有神经细胞毒性，与轻度认知功能损害和老年痴呆有关。研究表明，PD患者常伴有血浆Hcy水平升高[4]，因此，推测Hcy水平升高可能与PD认知功能障碍相关。本研究通过观察不同抗PD药物对PD合并轻度认知功能障碍患者的临床疗效，探讨不同药物治疗对PD患者的认知功能、运动功能UPDRSⅢ评分及血浆Hcy水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2017年1月至2018年10月神经内科门诊及住院的伴有轻度认知功能障碍的PD患者120例，随机分成3组，每组40例。分别规律给予多巴制剂(多巴制剂组)、普拉克索(普拉克索组)、多巴制剂+普拉克索(多巴制剂联合普拉克索组)口服。观察1年，去掉失访，最后纳入PD患者107例。其中多巴制剂组35例，普拉克索组37例，多巴制剂联合普拉克索组35例。107例患者中，男55例，女52例，年龄57～76岁，病程2～13年，文化程度：大学、高中、初中、小学、文盲分别为16、29、37、25、0例。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入患者均符合英国帕金森病协会脑库制定的原发性帕金森病临床诊断标准。排除标准：①患有帕金森综合征及帕金森叠加综合征；②严重语言障碍及人格异常等精神障碍患者；③阿尔茨海默病等其他原因引起的认知功能障碍；④患有多系统严重疾病或有器官衰竭性疾病，不能完成研究者。病程界定指患者主诉症状最早出现至入组时的间隔时间。

病情轻重程度采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期评估。0期：无症状；1期：累及单侧肢体，但不影响平衡；1.5期：累及单侧肢体，并影响平衡；2期：累及双侧肢体，但无平衡障碍；2.5期：累及双侧肢体，后拉试验可恢复平衡；3期：双侧肢体轻至中度受累，姿势不稳，尚可独立生活；4期：严重影响活动能力，尚独立行走或站立；5期：无他人帮助，只能坐轮椅或卧床。

总体认知功能评定：由受过专业训练的神经内科医生分别在治疗前及治疗后对所有患者行简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)中文版检查。MMSE量表总分为30分。评分标准：文盲≤17分、小学≤20分、中学及以上≤24分提示存在认知功能障碍。MoCA量表总分30分，受教育年限如果小于12年，要在测试结果上加1分。结果<26分提示存在认知功能障碍。本研究选取PD伴有轻度认知功能障碍的患者为研究对象，故选择MoCA量表总分<26分、且MMSE评分正常的PD患者。采用PD评定量表UPDRS第3部分(UPDRSⅢ)对患者运动功能进行评价。本临床研究经过伦理委员会批准，每组患者均签署知情同意书。

1.3 方法 多巴制剂组(A组)：给予口服美多巴治疗；普拉克索组(B组)：给予森福罗口服；多巴制剂联合普拉克索组(C组)：口服美多巴及森福罗。每组患者的用药剂量均按控制运动症状、改善非运动症状的指南调整用药剂量。多巴丝肼0.375～1 g/d分3～4次给药，从小剂量开始，逐渐增加至有效剂量；森福罗初始剂量0.375 mg/d，隔1周增加1次剂量，3周内加量完毕，维持剂量为0.75～1.5 mg/d。每组患者均规范治疗1年后随访。

1.4 观察指标 ①UPDRSⅢ评分：每组患者均于治疗前应用UPDRSⅢ量表对PD患者的运动功能进行评价，治疗1年后进行回访，用UPDRSⅢ量表对治疗后的PD患者进行运动能力评价。②血浆Hcy水平：每组PD患者均在治疗前及治疗后采集静脉血，进行血浆Hcy检测，观察血浆Hcy水平的变化。③MoCA评分：每组患者均于治疗前及治疗后应用MoCA量表对患者的认知功能进行评价。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 三组患者性别、年龄、病程、H-Y分期、文化程度、治疗前UPDRSⅢ运动评分、血浆Hcy水平及MoCA评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料和治疗前各项观察指标比较

2.2 三组治疗前后UPDRSⅢ评分、血浆Hcy水平及MoCA评分比较 ①A组治疗后UPDRSⅢ评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；血浆Hcy水平较治疗前明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)；MoCA评分较治疗前略有降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。②B组治疗后UPDRSⅢ评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；血浆Hcy水平较治疗前无变化，MoCA评分较治疗前略有增高，但差异无统计学意义(P>0.05)。③C组治疗后UPDRSⅢ评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；血浆Hcy水平较治疗前无明显变化，MoCA评分较治疗前明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗前、后各项观察指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

PD是与衰老密切相关的中枢神经系统变性性疾病，以黑质多巴胺能神经元变性为主要病理基础。有资料显示，我国65岁以上老年人群中PD患病率高达1.7%，接近发达国家[5]，临床上可以表现为运动及非运动症状。运动症状主要表现为动作迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势反射异常等。15%～20%的患者在开始PD治疗前已经存在认知功能障碍[6]，即在PD的早、中期就已存在认知功能障碍，这时的认知功能损害多属于轻度认知功能障碍。主要表现为执行能力、视空间能力的下降，记忆力减退和检索性记忆障碍。如不及时干预，80%轻度认知功能障碍者可进展为痴呆。而且认知功能障碍可加重PD患者的运动障碍，使病情恶化。研究表明，PD患者脑内多巴胺能神经元变性丢失、纹状体DA耗竭以及基底核与额叶间的皮质-皮质下DA环路受损，可能是PD患者认知功能损害的病理学基础[7]。DA递质与认知功能有着密切的联系。但是这种联系是倒置的U型，当DA水平下降时，补充DA能制剂可改善认知功能障碍；当DA过量，对认知功能是一种损害，可使患者在完成以反馈为基础的学习任务中出现障碍。

研究表明，长期服用多巴制剂可引起高同型半胱氨酸血症，Hcy水平在PD患者中增高，且在轻度认知功能障碍患者中增高明显[8]。高Hcy可增加α突触核蛋白和β淀粉样蛋白(App)的生成，破坏胆碱能功能，从而导致认知功能的损害[9]。本研究中，服用多巴制剂组患者在治疗后血浆Hcy水平明显高于治疗前，且治疗后MoCA评分低于治疗前，说明认知功能下降程度与Hcy水平显著相关。多巴类单药制剂很容易造成血中多巴浓度增高，血浆Hcy水平增高，二者对认知功能均有损害。

普拉克索属于DA受体激动剂，除对PD的运动症状有明显的控制作用外，还可缓解包括抑郁在内的各种非运动症状[10]。PD患者的运动障碍及抑郁状态都是其认知功能障碍的危险因素。普拉克索在改善其运动能力及抑郁状态的同时，可以保持患者的学习能力、延缓其认知功能障碍的进展。另外，普拉克索对Hcy水平无明显影响。本研究也证实了普拉克索组治疗前后Hcy水平差异无统计学意义。治疗后普拉克索组患者的认知功能较治疗前略有好转的趋势，但差异无统计学意义。

多巴制剂联合普拉克索组患者由于应用了低剂量的多巴制剂，认知功能得到保护，认知能力得到部分改善，且血浆Hcy水平无显著变化。普拉克索通过改善患者的运动功能及抑郁状态而改善其认知功能。两组药物合用对PD患者运动能力的改善有叠加的作用。随着运动症状的明显改善，患者的学习能力增强，抑郁状态改善，都将促进患者认知功能的改善，显著增加MoCA评分。

因此，在临床工作中，注意关注PD患者的认知功能，早期发现PD合并轻度认知功能障碍的患者，并早期干预。提倡多巴制剂与普拉克索的联合应用，将显著改善PD患者的运动症状、延缓PD患者痴呆的发生，具有重要的临床意义。