基于动态血糖监测系统探讨短期持续胰岛素皮下输注在老年2型糖尿病患者中的应用价值

李 鹏，高杰清，吕秋影，彭彦平

0 引言

2018年我国老年(≥60岁)人口占总人口的17.9%(2.49亿)[1]，估算老年糖尿病患者超过5 000万，其中95%以上为2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2-3]。目前我国老年糖尿病患者的血糖总体控制水平不理想，其血糖达标率低、低血糖风险高、血糖波动性大[4-6]。动态血糖监测系统(Continuous glucose monitoring system，CGMS)可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，发现不易被传统监测方法所探测的隐匿性高血糖和低血糖，在评估血糖波动性和发现低血糖方面具有独特的优势[7-10]。持续胰岛素皮下输注(Continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)能最大程度模拟胰岛素的生理性分泌模式，具有平稳控制血糖、降低低血糖发生风险、减小血糖波动性的优点，尤其适用于血糖波动性大且低血糖发生风险高的患者[11-12]，已有文献报道,CSII可以提高儿童和孕妇的血糖控制水平并改善其长期预后[13-14]，但在老年糖尿病患者中尚缺乏相关研究。本研究旨在应用CGMS评估老年T2DM患者在短期CSII治疗前后的血糖控制水平及波动性变化，探讨CSII在老年T2DM患者中的应用价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象 纳入2018年10月至2019年10月在我院住院的老年T2DM患者为研究对象；老年T2DM患者指年龄≥60岁的T2DM患者，包括60岁前诊断和60岁后新发的T2DM患者。所有研究对象均知情同意并经本院医学伦理委员会审查通过。

1.1.1 入组标准 年龄≥60周岁；符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM的诊断标准[3]；入组前3个月未调整降糖治疗药物。

1.1.2 排除标准 1型糖尿病或特殊类型糖尿病；处于哺乳期或怀孕期的女性；入院随机血糖>16.7 mmol/L或糖化血红蛋白(HbA1C)>9.0%；近3个月频繁发作低血糖(平均每周发作低血糖3次或以上)；入组前3个月内曾行CSII治疗；胰岛素过敏；糖尿病急性代谢并发症如糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒；严重的糖尿病慢性并发症如Wagner分级2级或以上的糖尿病足病、增殖期糖尿病视网膜病变、CKD分期3期及以上的糖尿病肾脏病患者；合并急慢性感染、严重心脑血管疾病、免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤或其他内分泌系统疾病者；依从性差，不能配合本研究者。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料的采集 所有研究对象均于入院当日由专职护士常规方法测量身高、体重，计算体重指数(Body mass index，BMI)；详细询问并记录糖尿病病程、院外降糖治疗方案、自我血糖监测情况及伴发疾病等临床资料；禁食8～12 h后于次日清晨空腹采集静脉血，检测空腹静脉血糖、HbA1C、空腹胰岛素、空腹C肽等生化指标。以上指标的测定均由我院检验科中心实验室完成，采取统一的检验质量控制标准。

1.2.2 CSII治疗前血糖控制情况 所有研究对象入院后均行糖尿病宣教，分别请营养师、康复师给予规范的饮食、运动指导，并由病房护士监督执行；入组前3 d维持院外降糖治疗方案，同时佩戴CGMS，记录血糖控制水平及波动性指标(评估指标)作为基线水平。

1.2.3 短期CSII治疗后血糖控制情况 入院第4天开始停用原降糖药物并启动CSII治疗，胰岛素起始剂量为0.3～0.5 U/kg，根据每日指血血糖监测结果调整胰岛素剂量；CSII治疗2周后再次佩戴CGMS并记录上述指标，分别比较CSII治疗前后各指标的差异。

1.2.4 评估指标 采用美国美敦力CGM仪(MMT-712EWS)，通过葡萄糖传感器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平。所有研究对象每次佩戴CGM仪72 h，通过CGM仪配套软件下载CGM数据并进行分析[15-19]。①平均血糖水平(Mean blood glucose，MBG)：CGM监测期间血糖的平均值；②血糖达标时间(Time in range，TIR)：CGM监测期间3.9 mmol/L<血糖<10 mmol/L的时间百分比；③低血糖曲线下面积(Area under the hypoglycemic curve，AUC3.9)：血糖≤3.9 mmol/L的曲线下面积；④高血糖曲线下面积(Area under the hyperglycemia curve，AUC10.0)：血糖≥10.0 mmol/L的曲线下面积；⑤平均血糖波动幅度(Mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)：去除所有幅度未超过1个标准差的血糖波动后，根据第1个有效波动的方向计算血糖波动幅度而得到的平均值；⑥血糖标准差(Standard deviations of blood glucose，SDBG)：CGM监测期间血糖的标准差；⑦血糖变异系数(Coefficient of variation of blood glucose，CVBG)：CGM监测期间血糖的变异系数；⑧最大血糖波动幅度(Largest amplitude of glycemic excursion，LAGE)：CGM监测期间日内最大和最小血糖值之差；⑨日间血糖平均绝对差(Mean of daily differences，MODD)：连续完整48 h内相对应血糖值间相减所得差的绝对值的平均水平。

2 结果

2.1 一般临床资料 本研究共入组老年T2DM患者39例，其中单纯口服药物治疗18例(46.15%)，口服药物联合基础胰岛素治疗9例(23.08%)，口服药物联合预混胰岛素治疗7例(17.95%)，单纯预混胰岛素治疗5例(12.82%)。入组研究对象的年龄(66.38±6.52)岁，BMI(26.01±4.07)kg/m2，糖尿病病程(7.62±6.67)年，空腹静脉血糖(10.33±2.45)mmol/L，HbA1C 7.74%±0.89%，空腹胰岛素(2.95±1.37)μU/ml，空腹C肽(2.51±1.45)ng/ml。

2.2 CSII治疗前后血糖控制情况比较

2.2.1 血糖控制水平分析 与CSII治疗前相比，CSII治疗后MBG明显下降、TIR显著增加，差异均有统计学意义(t=8.91,P<0.01;t=-5.98，P<0.01)；CSII治疗前有2例研究对象发生低血糖，共发生低血糖事件3次，低血糖曲线下面积AUC3.9为(0.37±0.81)h·mmol/L，CSII治疗后未发生低血糖事件(AUC3.9=0)，差异有统计学意义(Z=2.69，P<0.01)；CSII治疗前后高血糖曲线下面积AUC10.0比较，差异有统计学意义(Z=5.24，P<0.01)。见表1。

表1 持续胰岛素皮下输注治疗前后血糖控制水平比较

2.2.2 血糖波动性分析 CSII治疗后各研究对象的血糖波动性指标MAGE、SDBG、CVBG、LAGE、MODD均较CSII治疗前显著减小，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 持续胰岛素皮下输注治疗前后血糖波动性的比较

3 讨论

随着我国人口老龄化的快速进展，预计到2050年我国老年人口比例将超过30%，其中20%以上的老年人为T2DM患者，届时老年患者将成为糖尿病的主要人群。然而目前我国老年T2DM患者的知晓率、诊断率、治疗率很低，大部分老年T2DM患者已有严重并发症或合并症，其血糖控制困难且低血糖风险高、危害大[6,20-25]，总体血糖控制情况不理想。为老年糖尿病患者提供安全有效、针对性强而又便于操作的降糖治疗方案，对优化老年患者血糖管理具有积极的作用。CSII通过持续皮下输注胰岛素，并采用人工智能控制以最大程度模拟胰岛素的生理性分泌模式，可以明显改善糖尿病患者的血糖控制，被国内外众多指南所推荐[3,6,11-12]。本研究以CGMS为血糖监测手段，通过搜集并评价CSII治疗前后各研究对象的全天血糖信息，发现老年T2DM患者经短期CSII治疗后血糖达标率明显升高、血糖波动性显著减小，同时不增加低血糖风险，达到了理想的血糖控制效果。

老年T2DM患者多伴有高血压、血脂异常等心脑血管危险因素，尽快控制血糖达标可以减少多重危害叠加对机体的损害，争取长期临床获益。本研究发现，各研究对象经2周CSII治疗后，其MBG由(9.85±2.30)mmol/L降低到(8.27±1.79)mmol/L，降幅达16.04%，同时高血糖曲线下面积AUC10.0减少69.97%，推测HbA1C由8.0%左右下降至约7.0%[10],达到国内外指南推荐的老年T2DM患者血糖控制目标[3,6,26]。TIR作为评估血糖控制水平的有效指标，与糖尿病微血管并发症的风险密切相关[19,27]。本研究提示，CSII治疗后，研究对象的TIR增幅高达22.55%，推测糖尿病视网膜病变进展的危险率减少62.82%、微量白蛋白尿进展的危险率减少48.98%[28]。本研究同时观察到，由于各试验对象均采用CSII治疗，其从接受降糖方案调整到血糖控制达标的间隔时间比本院同期其他T2DM患者有所减少。论及老年T2DM患者血糖控制的同时，“低血糖风险”因其对机体严重且持久的损害而备受关注[20-21]。本研究中，各研究对象在CSII治疗前采取常规降糖治疗方案时，共发生低血糖事件3次，而在启用CSII治疗后，未再监测到低血糖事件。以上结果表明，对于老年T2DM患者，CSII治疗在控制血糖更快、更好达标的同时，有着良好的安全性。

血糖波动性指血糖在其高值和低值间变化动荡的非稳定状态，参与糖尿病并发症的发生及进展，是影响糖尿病血糖控制状态的重要指标。系列研究证实，即使是HbA1c控制良好的T2DM患者，血糖波动性的增加同样会显著增加糖尿病慢性并发症，如视网膜病变、微量白蛋白尿以及心脑血管事件的风险[29-31]。本研究结果显示，各研究对象在CSII治疗后，MAGE、SDBG、CVBG、LAGE、MODD等血糖波动性指标均明显下降，提示CSII能显著降低老年T2DM患者的血糖波动性，对改善其最终临床结局具有重要的积极作用。

综上所述，与常规降糖治疗方案相比，经短期CSII治疗后，老年T2DM患者的平均血糖水平更低、血糖达标时间更长，在兼顾血糖控制良好的同时，能显著降低低血糖风险、减小血糖波动性。相对于我院同期未应用CGMS的T2DM患者，本研究对象不仅血糖水平更加平稳、血糖控制达标率更高，其总体住院时间亦呈缩短趋势。通过CGMS对各研究对象全天血糖瞬息波动的“全景式”描述，有助于临床医生根据个体血糖特点优化治疗策略，以在更短的时间内提供更佳的降糖方案，进而改善糖尿病患者的血糖控制，减少住院时间。但是本研究受入组人群来源和样本量的限制，未能对各研究对象在CSII治疗前的降糖治疗方案进行分层分析，对CSII治疗期间的饮食、运动情况亦未能完全标准化，同时没有充分考虑入选病例的合并症及其治疗情况，结果可能会产生偏倚，结论仍需要大规模前瞻性临床试验和临床研究证实。