阿帕替尼治疗晚期及术后复发肺肉瘤样癌的疗效分析

李海伟，刘 静

0 引言

肺肉瘤样癌(Pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC)是临床罕见的恶性肿瘤，恶性程度高，发病隐匿，进展迅速，预后不佳，对于晚期及术后复发的患者，目前尚缺少标准的治疗方案。阿帕替尼作为国产小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制肿瘤新生血管形成，广泛应用于多种恶性肿瘤。本研究分析了21例Ⅲ～Ⅳ期及术后复发肺肉瘤样癌患者接受阿帕替尼治疗的临床资料，探讨其临床疗效、预后影响因素及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2016年6月至2019年8月我院诊断为Ⅲ～Ⅳ期或手术后复发的肺肉瘤样癌患者，接受过一线化疗方案失败或者拒绝化疗，收集患者的临床、辅助检查、治疗及随访资料。所有患者经穿刺活检、气管镜活检或者手术病理证实为肺肉瘤样癌。

1.2 治疗方法 21例患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治疗，初始剂量为425 mg/次，1次/d，餐后0.5 h口服，30 d为1个治疗周期，CT检查复查病情，评价疗效。轻度不良反应给予对症治疗，如不良反应难以耐受，减量至250 mg/次，1次/d。如果病情进展或出现不可耐受的不良反应，给予停药，继续支持治疗，随访至患者死亡。

1.3 疗效评价标准 根据RESIST1.1标准评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，客观有效率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。患者总生存时间(OS)定义为开始口服阿帕替尼至患者死亡或随访结束，无进展生存时间(PFS)定义为开始口服阿帕替尼至疾病进展或随访结束。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行数据统计分析，采用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-Rank法进行生存率曲线显著性检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及病灶的影像学表现 肺肉瘤样癌患者临床表现与其他类型肺癌比较无特异性，以咳嗽、咯血、气短和胸背痛为主；部分无临床症状，为体检或复查时发现。15例Ⅲ～Ⅳ期的肺肉瘤样癌为初诊患者，拒绝或失去外科手术机会,其中11例一线化疗方案后进展或稳定一段时间后进展,4例拒绝化疗。6例为术后复发患者，5例化疗后进展,1例拒绝化疗。患者病灶的影像学检查较其他种类肺癌并无特殊改变，主要表现为圆形或类圆形软组织密度影，边界多清晰，可见分叶、毛刺及胸膜牵拉改变；较大者内部密度不均，可见坏死。见表1。

2.2 疗效、生存分析及不良反应 根据RESIST1.1标准评估化疗疗效，CR为0，PR为3例(14.3%)，SD为7例(33.3%)，PD为11例(52.4%)，ORR为13.3%(3例)，疾病控制率为47.6%(10例)。中位总生存期(mOS)为4.6个月,中位无进展生存期(mPFS)为1.0个月。各临床特征对OS的影响统计学分析结果见表2。

表1 21例肺肉瘤样癌患者临床资料

表2 21例肺肉瘤样癌患者临床特征与生存时间的关系

常见不良反应包括高血压38.1%(8例)，蛋白尿23.8%(5例)，手足综合征28.6%(6例)，腹泻28.6%(6例)，骨髓抑制38.1%(8例)，大部分不良反应可忍受或对症处理后缓解。重度不良反应包括4级骨髓抑制1例,重度高血压3例，对症处理效果不佳，调整剂量为250 mg/次，并给予对症处理后缓解。

3 讨论

肺肉瘤样癌是一种罕见的肺恶性肿瘤，WHO定义为包含肉瘤或肉瘤样成分的一群低分化的非小细胞肺癌，占肺癌的0.3%～1.3%，目前尚无标准的治疗指南，以往的临床治疗往往参考其他类型非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)[1-5]。外科手术切除依然被认为是疗效最佳的治疗手段，一项50例患者的研究表明，肺肉瘤样癌术后3年生存率约为38.0%，5年生存率为14.0%。另一项研究表明，术后患者中位生存期为14个月[6-7]。对于失去手术机会以及术后复发的患者，目前尚无有效的治疗方案，放化疗一般参照NSCLC方案，但治疗效果不佳，术后辅助化疗的有效性也存在争议，晚期患者对全身化疗的反应率极低，约为0～17%[8-11]。梁小红等[12]利用二代测序技术(Next generation sequencing，NGS)检测32例PSC组织标本中416种癌症相关基因和肿瘤突变负荷，发现PSC患者EGFR突变中敏感突变占25%。MET突变中外显子14跳跃突变率为60%。PSC患者TMB水平呈中高度升高，但目前大多临床文献报道，EGFR-TKI对PSC的作用并不明显[13]。部分文献认为，ALK融合基因阳性是影响PSC预后的独立影响因素，部分病例使用克唑替尼有效[14-15]。

恶性肿瘤的生长、浸润和转移需要肿瘤血管的建立和生长，抗血管生成治疗是近年来肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗、恩度、阿帕替尼及安罗替尼均有应用于晚期肺癌的临床报道,可显著延长患者的ORR、PFS及OS[16-17]。阿帕替尼是小分子抗血管生成药物，作用靶点主要为VEGFR-2，通过抑制VEGFR-2细胞内的ATP结合位点磷酸化而阻断下游信号传导，从而达到抑制肿瘤血管生成的目的。近两年国内先后有多篇文献报道阿帕替尼在肺癌中的应用，提示阿帕替尼疗效明显，不良反应可控[18-21]，但目前尚无阿帕替尼在肺肉瘤样癌中应用的文献报道。

本研究共收集21例肺肉瘤样癌患者，ORR为14.3%，DCR为47.6%，提示阿帕替尼对于延缓肿瘤进展有一定的疗效，但是mPFS为1个月，平均PFS值为2个月，mOS为4.6个月，平均OS为5.2个月，无论PFS还是OS，较阿帕替尼应用于其他类型NSCLC(mPFS:4.2个月，mOS：6.0个月)均有明显缩短，反映了肺肉瘤样癌恶性程度高，病情短暂稳定后，出现耐药，继续快速进展。

本研究结果表明，肿瘤大小对预后影响明显。既往研究采用6.0 cm或者5.0 cm作为肿瘤直径分界，并没有严格标准。本研究使用5.0 cm及6.0 cm作为分界值分别进行生存分析，显示二者差异有统计学意义。生存曲线同样显示以6.0 cm作为分界，两组数据的曲线差别更明显。肿瘤直径对预后影响明显，反映了肿瘤的占位效应是致死的主要原因。大部分研究表明，较大的肿瘤负荷会导致更差的预后,但徐清华等[22]的研究结果未得出肿瘤直径与生存预后有差异。肿瘤大小与预后的关系有待于更大规模的研究中进一步证实。

依据临床对肺癌位置的分类，本研究将肿瘤的位置分为中央型及周围型。二者的平均OS分别为2.5个月和6.0个月，差异有统计学意义，考虑原因为中央型肺癌容易累及纵隔大血管、主支气管及心脏，导致血液循环障碍、肺不张以及心包积液等并发症。既往部分研究认为病灶位置不是预后因素[23]，考虑原因可能是有些周围型肺癌临近纵隔，可以产生类似中央型肺癌的疾病进展。本研究中，中央型病灶仅有5例，数据较少，产生统计学偏倚的可能性较大，因此病变位置对预后的影响有待于进一步研究。

研究表明，Ⅰ～Ⅱ期对比Ⅲ～Ⅳ期病例，平均OS明显延长，差异有统计学意义。Ⅰ～Ⅱ期病例均为术后复发，手术降低了原有肿瘤负荷，复发的肿瘤较小，积极的治疗可以更好地延长患者的生存；而Ⅲ～Ⅳ期病例肿瘤负荷较大，并发症多，生存时间短，因此，分期对预后的影响主要和病灶的大小有关。部分远处转移的Ⅳ期患者，原发病灶并不大，预后往往与转移病灶的大小及位置有关。年龄、性别以及吸烟史没有表现出对预后有明显影响，本研究中仅3例患者无吸烟史，统计学分析偏倚较大。

综上所述，肺肉瘤样癌相对罕见，缺乏标准治疗方案，手术依然是改善预后的主要治疗方式。阿帕替尼作为VEGF抑制剂具有一定疗效，其中肿瘤大小、分期以及病变位置可能是预后的影响因素。受限于样本量少，且为回顾性研究，统计学分析具有一定程度的偏倚，需要更大样本量的研究进一步证实。