左乙拉西坦治疗妊娠期癫痫的研究进展

尹晓桐，谭小平，郭 阳

癫痫是一种反复发作的脑神经元高度同步化异常放电导致脑功能失调的慢性脑部疾病。研究表明，癫痫的发病率约为6.38‰[1]，妊娠期癫痫发病率约为0.6%，且癫痫女性在妊娠期间的死亡率比非癫痫女性增加10倍，约为1‰[2]，因此，妊娠期间抗癫痫药物的合理使用至关重要。传统的抗癫痫药具有明显的致畸作用，致畸率高达10%[3]。这使得拉莫三嗪(Lamotrigine,LTG)、左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)等新型抗癫痫药物在妊娠期癫痫发作控制方面的研究逐渐成为热点。这些新型抗癫痫药物在保留了传统抗癫痫药物控制癫痫发作的同时，显著降低了后代畸形率和妊娠期并发症的发生风险。本文分析并总结了新型抗癫痫药LEV在控制妊娠期女性癫痫发作方面的研究进展，以期指导在妊娠期抗癫痫治疗的临床应用。

1 妊娠期LEV药代动力学特征

LEV是d-乙基-2-氧-1-四氢吡咯醛的左旋异构体，其作用机制尚不明确，目前认为LEV通过作用于突触小泡上的SV2A蛋白，选择性地影响背海马区神经递质的释放，使失去平衡的兴奋性和抑制性神经递质恢复正常[4]。LEV口服后迅速通过肠道吸收,1.3 h可达到最大血药浓度，半衰期为6～8 h，生物利用度超过95%，符合一级吸收模型[5]。在分布方面，LEV的蛋白结合率低于10%[6]，表观分布容积为0.5～0.7 L/kg，24～48 h血浆浓度可达到稳定状态。其代谢并不通过肝药酶系统，表明LEV几乎不能与酶诱导剂或抑制剂发生相互作用，约34%的药物在血液中通过水解方式进行代谢，而66%的药物不经过代谢直接由尿液排出[7]。

癫痫女性妊娠期口服抗癫痫药物的血药浓度与非妊娠期相比存在着明显差异，这主要是由妊娠期间药代动力学变化所致，这一变化主要体现在抗癫痫药物表观分布容积的降低、肾脏清除率的增加、肝药酶活性的改变以及血浆蛋白结合率的下降这4个方面[8]。

妊娠期间LEV的血药浓度会出现明显的下降。在妊娠后期，LEV的血浆浓度仅为非妊娠期的40%。这可能是由于LEV主要通过肾脏清除，在妊娠期间肾脏血流量增多，肾小球滤过率增加，血浆清除率明显增加，从而使LEV在妊娠期间血药浓度显著下降[9]。Reisinger等[10]对埃默里癫痫中心(Emory Epilepsy Center)的98名妊娠期癫痫妇女进行研究，发现LEV在非妊娠状态下的清除率为1.09 L/h，妊娠后清除率显著升高，其峰值主要出现于妊娠第2阶段，较非妊娠阶段升高207%,而第1、第3阶段分别升高98%和97%。Voinescu等[11]研究则发现，LEV平均清除率的峰值出现在妊娠第1阶段，约为基线的1.71倍。Berlin等对59名妊娠期妇女妊娠阶段各个参数进行研究，发现妊娠后表观清除率较妊娠前显著升高，妊娠第1、第2、第3阶段分别为71.08 L/d [95%CI(16.34,125.83),P=0.011]、69.55 L/d [95%CI(15.3,123.79),P=0.012] 和 76.08 L/d [95%CI(12.74,139.4),P=0.019]，以第1阶段变化最为显著；产后LEV的表观清除率迅速下降，较产前降低58.68 L/d [95%CI(2.88，114.48),P=0.039]。在给药剂量方面，这3个阶段给药剂量均增加，但第1阶段剂量增加无统计学意义，第3阶段剂量最显著(719.05 mg)，产后给药剂量明显下降(651.84 mg)。在血药浓度方面，各阶段血药浓度明显下降，尤以第1阶段下降(5.76 mg/L) [95%CI(2.78,8.75),P=0.039]为著，第2阶段及第3阶段差异无统计学意义，产后浓度升高(10.17 mg/L) [95%CI(1.61,18.73),P=0.02]。进一步研究发现，以LEV有效浓度10 mg/L为标准，参与该研究的30名癫痫妇女妊娠前LEV血药浓度全部达标，对其妊娠后各个阶段血药浓度进行监测，发现约30%妇女妊娠后LEV浓度不达标[12]。LEV在妊娠期清除率波动明显，血药浓度变化显著，且以第1阶段血药浓度下降为著，因此，在发现妊娠后，应尽快增加给药剂量，有研究表明，在妊娠后LEV剂量约增加49%[13]，同时应进行血药浓度监测，以行相应调整。

2 LEV在妊娠期的使用

一项名为抗癫痫药物对母体预后及神经发育影响(The Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs，MONEAD)的多中心临床研究发现，在单药处方中LEV使用率为37.5%，仅次于LTG(42.1%)；而多药联合治疗处方中，LEV和LTG的联合用药(42.9%)最为普遍[14]。Martinez等[15]通过对2001-2007年登记于欧洲抗癫痫药物及妊娠登记(The European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy，EURAP)研究中的304名孕妇和2008-2015年登记的174名孕妇所使用的抗癫痫药物的种类和疗效进行了比较，发现妊娠期使用LEV抗癫痫发作的比例不断增加，由1.3%上升至20%，在单独使用LEV控制癫痫的28名孕妇中包括全面性发作癫痫患者18例(64%)、局灶性发作患者9例(32%)、种类不明癫痫患者1例。4例(14%)在妊娠期间出现癫痫发作，其中3例(10%)发生于妊娠早期，1例发生于妊娠中期。从对癫痫控制效果上看，相比于LTG 发病率为29%，LEV(14%)控制效果更好；从癫痫发作频率的控制情况看，丙戊酸(Valproate，VPA)和LEV并没有显著差异；从对癫痫发作类别的控制来看，LEV与卡马西平(Carbamazepine，CBZ)等传统抗癫痫药物控制癫痫发作的种类相似。一项对澳大利亚妊娠期抗癫痫药物登记(The Australian Pregnancy Register，APR)的1 534名妊娠期使用抗癫痫药物的癫痫女性进行分析后发现，LEV单药治疗占全部治疗方案的7.5%，含有LEV的多药联合治疗方案占12.3%，从1998年至2003年LEV的使用率明显升高。相比于传统抗癫痫药，使用LEV控制癫痫的妊娠期妇女，癫痫发生率由34.8%下降至31.7%，其中局灶性癫痫的发生率由18.9%下降至13.4%，使用其他新型抗癫痫药物的癫痫发作率明显高于LEV(癫痫发病率升高>30%,局灶性癫痫发病率>50%)。可见，对妊娠期癫痫发作率的控制，LEV与传统抗癫痫药相似，且明显优于其他新型抗癫痫药物[16]。

3 LEV对后代的影响

3.1 致畸作用 研究发现，LEV与先天畸形的发生并没有直接关系。Bansal等[17]通过分析99名北印度癫痫妇女，发现虽然VPA对癫痫发作的控制效果优于LEV，但其致畸率高达13.3%，服用LEV的妊娠期癫痫妇女后代并没有出现显著先天畸形。Weston等[18]对50项研究结果进行meta分析，同样发现与其他抗癫痫药物相比，LEV并不会增加后代发生显著先天畸形风险，致畸率最低(0～2.4%)，但这可能与LEV相关临床数据不足相关。在对癫痫孕妇妊娠前期服用抗癫痫药与其后代患先天畸形种类的研究中，仅发现托吡酯(Topiramate，TPM)与唇裂相关，LTG与先天无脑畸形和大血管错位相关，并没有发现LEV与任何先天畸形之间存在确切关系[19]。

Gupta等[20]报道，某癫痫妇女妊娠早期使用VPA控制癫痫发作，于妊娠期第5周开始改用LEV，其后代出现面部畸形伴双耳耳前附体和侧裂。这是首例LEV引起面部畸形的病例。研究人员对EURAP研究发现，在癫痫女性妊娠期使用LEV的后代中，出现1例室间隔缺损(剂量为1 000 mg/d)和1例先天性马蹄足内翻畸形(剂量为1 500 mg/d)[15]。Vajda等[21]对过去15年内澳大利亚孕妇抗癫痫药物登记册(Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy)所记录的1 461个癫痫单药治疗病例和484个多药联合治疗病例进行分析，发现随着LEV和TPM加入处方，多药联合治疗妊娠期癫痫的致畸率开始增加，且明显高于单药治疗癫痫。但无论是否加入LEV，多药联合治疗癫痫的致畸率差异并无统计学意义(8.38%和7.14%)，可见LEV并不是引起致畸率升高的原因。Tomson等[22]对EURAP的7 355名孕妇进行前瞻性研究，发现在服用LEV的599名孕妇中，仅17名孕妇后代(2.8%)出现先天畸形，且致畸率与LEV剂量无关，而卡马西平(P=0.014 0)、LTG(P=0.014 5)、苯妥英钠(Phenytoin，PHT)(P=0.039 0)、VPA(P<0.000 1)等致畸率则随剂量增加而增加[22]。Mawhinney等[23]对美国和爱尔兰妊娠登记(UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers)进行研究，发现使用LEV单药治疗的305名妇女中出现主要先天畸形的仅2名(0.70%)。在多药联合治疗中，含有LEV的多药联合治疗的367人中出现主要先天畸形的仅19人(5.56%)。相比于CBZ(9.38%)、VAP(6.90%)，LEV与LTG(1.77%)联合治疗致畸率更低。Veroniki等[24]对大量文献进行Meta分析，发现与对照组相比，实验组使用LEV和LTG的畸胎率并没有明显增加，同时心脏畸形的发生率明显降低，但LEV和LTG仍然可能对宫内胎儿的生长发育产生一定影响。因此，妊娠期妇女应尽量以单药治疗为主，同时避免VPA等明确可致后代畸形的抗癫痫药，但也要平衡考虑，在降低致畸率的同时避免妊娠期癫痫发作。

3.2 对后代基因、染色体及细胞的影响 Smith等[25]对201名新生儿的脐带血进行研究，这些新生儿的母亲曾在妊娠期服用LEV，他们发现产前长时间暴露于LEV的新生儿脐带血细胞及母体胎盘细胞内的DNA甲基化水平明显降低。Tural等[26]以小鼠为动物模型，以不同浓度的LEV[25 mg/(kg·d)、50 mg/(kg·d)和盐水]对母鼠进行处理，其后代并没有明显的姐妹染色单体交换频率的改变，平均微核形成数量差异也无统计学意义(P>0.05)。可见，LEV暴露并不能引起母鼠流产。相同的实验设计还被应用于评估小鼠后代胚胎期暴露于LEV后肝肾细胞的凋亡效应，在25 mg/(kg·d) LEV处理组肝脏及肾脏中，凋亡细胞分别占比22%和17.5%；50 mg/(kg·d)组凋亡细胞均占比20.9%，盐水组凋亡细胞分别占比18.4%和17.1%。这表明LEV的暴露并不会对后代幼鼠肝肾细胞的凋亡产生影响，在妊娠期细胞凋亡方面具有生物安全性[27]。

3.3 对后代神经发育及认知的影响 抗癫痫药物对神经系统发育的影响至今尚不明确。在动物模型中发现，抗癫痫药物可以诱导细胞凋亡、改变神经递质环境、阻碍突触形成，这些都可能是引起后代神经系统发育畸形的原因。目前的研究表明，LEV对神经发育的影响明显低于其他抗癫痫药物，相对于其他的多药联合治疗而言，加入LEV后的多药联合治疗并不会增加脑细胞的死亡率[28]。Shallcross等[29-32]研究了子宫内暴露于LEV对后代不同年龄神经系统发育及智力的影响，该研究发现，LEV对2岁以内儿童大脑半球的发育、对3～4岁儿童神经系统的成熟以及学龄期儿童的智商均没有明显影响。

在动物模型的研究中，Ozgural等[33]曾研究了LEV对鸡胚胎神经管形成的影响。研究人员使用不同浓度LEV对鸡胚胎进行胚盘下注射。发现分别经60 mg/ml、180 mg/ml、360 mg/ml LEV处理的实验组及对照组的神经管畸形率分别达2.5%、7.5%、22.5%、0，未发育胚胎神经管畸形率分别达7.5%、12.5%、17.5%、5%，完整胚胎神经管畸形率分别达90%、75%、60%、95%。可见LEV对鸡胚胎早期神经管具有一定影响，且呈剂量依赖性。进一步研究发现，其主要原因是LEV降低了神经细胞内钙离子的浓度，而钙离子的浓度在神经管形成过程中起到重要作用。

相比于VAP，LEV对行为认知功能的影响较小，这也可能与相关研究数据的不足有关。Velez-Ruiz等[34]以Griffiths精神发育量表为评价标准，在一项前瞻性研究中发现，宫内暴露于LEV的实验组(n=51)与对照组(n=91)儿童的发育评分并没有明显差异，仅8%的儿童发育商数(Developmental Quotient)低于平均水平。对这一结果进行线性回归分析，同样显示后代LEV暴露与其不良后果并没有显著相关关系。但在动物研究中发现，使用LEV的后代存在微小缺陷。Bromley等[35]对42名暴露于LEV的癫痫孕妇的后代进行横断面研究，发现LEV与认知能力的下降并无关系，且该效应不随剂量增加而增大，相反，VPA会导致认知能力的下降，且呈剂量相关。

3.4 对后代患孤独症的影响 目前研究表明，LEV并不会引起后代出现孤独症。Amanda等[36]曾对澳大利亚妇女抗癫痫药物妊娠登记中的105名妇女后代进行研究，发现10.5%的后代孤独症评分量表(CARS)评分升高，其中与LEV相关的处方中仅与VPA联合应用时出现孤独症，而VPA单药治疗出现孤独症患儿占全部患儿的7.7%，可见LEV对于后代患孤独症并无作用。

4 妊娠期并发症及宫内死亡

近年来，更多研究关注于抗癫痫药物引起先天畸形，少有关注其对妊娠期并发症的影响。研究发现，妊娠期癫痫妇女发生妊娠期并发症的风险会增加，主要包括子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期流血、剖宫产、产后出血、早产以及宫内死亡等，部分新型抗癫痫药的使用可以进一步增加妊娠期及分娩期并发症的风险[37]。Vajda等[38]对2 064名登记在册的孕妇进行研究，发现相比于未使用抗癫痫药物组的孕妇(0.59%)，使用抗癫痫药物的孕妇胎死宫内的发生率更高(3.44%)。Tomson等[39]根据EURAP的数据进行研究，对7 055个使用LEV、VPA、LTG等6种抗癫痫药单药治疗和多药联合治疗的孕妇发生宫内死亡并发症进行研究，发现不同种类的抗癫痫药在单药治疗时宫内死亡率相似，且与单药治疗的剂量无关，而多药治疗的宫内死亡率明显增加。Arkilo等[40]通过调查问卷对2006-2011年的癫痫妊娠期女性进行研究，在收到的92份调查问卷中发现，使用LEV的11名孕妇中，2名孕妇出现流产，9名孕妇最终顺利分娩，2名发生早产。结合其他抗癫痫药的调查结果，使用癫痫药物顺利分娩的孕妇达88%。可见，单药抗癫痫治疗对于妊娠期妇女的顺利分娩呈现有利趋势。通过对2008-2014年登记在册的孕妇进行研究，VPA等传统抗癫痫药物使用率不断降低，而LTG、LEV等新一代抗癫痫药物的使用不断增加，但总体来看，妊娠期抗癫痫药物的使用率仍不断增加(0.9%增加到11.4%)。这种使用率的增加使得妊娠期孕妇自发流产的风险增加(由2008年的6.31%增加到2014年8.97%)，人工流产的发生率下降(由19.58%下降到18.81%)[41]。Bansal等[42]对99名北印度癫痫妇女进行研究，其中28人使用LEV单药治疗，发现妊娠期间癫痫复发12人(42.9%)、早产3人(10.7%)、剖宫产5人(17.9%)、胎儿窘迫2人(7.1%)、宫内生长受限5人(17.9%)、妊娠期高血压7人(25%)、子痫2人(7.1%)，并无产后出血、产后抽搐、流产及胎儿先天畸形。LEV致胎儿窘迫及妊娠期高血压的发生率均低于PHT等其他抗癫痫药物。

5 LEV对胎盘的影响

研究发现，抗癫痫药物会影响胎盘屏障对药物及营养物质的转运。Rubinchik-Stern等[43]研究了多种抗癫痫药对胎盘细胞上转运受体的影响,通过免疫荧光印记和CPR技术分析多种抗癫痫药物对mRNA转录及蛋白质翻译过程的影响。结果发现，LEV主要降低1型氨基酸转运蛋白1(LAT1)、有机阴离子转运体(OATPs)、叶酸转运体这3种转运体(RFC)的表达。LAT1和OATPs主要位于滋养层细胞的细胞膜上，以最大化摄取甲状腺激素。在对16名妊娠期癫痫妇女和20名妊娠期非癫痫妇女的研究中，发现两组实验对象母体血液中的甲状腺激素浓度相同，但脐带血中甲状腺激素浓度在癫痫妇女中显著降低。除叶酸、甲状腺激素外，该机制同样会影响其他药物的转运，例如经LEV诱导的LAT1对加巴喷丁及甲基多巴的摄取量增加，经诱导的OATPs对前列腺激素、甾体类激素等的转运也会受到影响，因此任何影响上述转运体表达的因素均可以影响营养物质的转入以及有毒物质的运出，从而影响子宫内胎儿药物及激素的暴露。该研究还发现，所有的抗癫痫药物均是通过改变核受体的转录范围影响这些转运体的表达，因此可以通过识别抗癫痫药物对胎盘屏障的作用位点，对癫痫孕妇提供更合理的治疗。Ayako等[44]研究人类胎盘绒毛膜细胞瘤对多种抗癫痫药物的摄取量，发现该细胞对加巴喷丁(Gabapentin,GBP)摄取量最高，而对LEV摄取量最低。

6 结语

新型抗癫痫药物LEV具有良好的药效和较低的生物毒性，在治疗妊娠期癫痫方面相对安全，可广泛应用于癫痫女性，以降低妊娠过程中药物致后代畸形以及妊娠期并发症的风险。但是，鉴于目前缺少关于LEV在妊娠期抗癫痫治疗的系统性研究，其实验数据较少，尤其是缺少在妊娠期不同时期及产后的血药浓度变化曲线的相关资料，目前临床多是经验用药。因此，临床应用时需要严密监测血药浓度的变化，尤其是妊娠早期及分娩前后孕妇体内激素波动较大的时期，及时调整药量，避免因血药浓度的波动导致癫痫控制不良以及药物过量可能导致的不良事件。正因如此，LEV在妊娠期癫痫治疗方面具有更广阔的研究空间和治疗前景。