HIST1H1E 基因突变致Rahman 综合征1 例并文献复习

李 燕 罗燕飞 孙光辉 热衣兰木·包尔汉 迪丽胡麻·居来提 米热古丽·买买提

新疆医科大学第一附属医院（新疆乌鲁木齐 830011）

Rahman 综合征（Rahman syndrome，RMNS，OMIM 617537）是一种罕见的常染色体显性遗传病，以轻度至重度智力障碍、发育落后和不同程度的躯体过度生长为特征。HIST1H1E基因（OMIM 142220）突变时，其C 末端结构域编码区发生移码和提前终止，产生的截短蛋白与DNA 的结合能力下降，并阻碍蛋白质之间的相互作用，从而影响人类表观遗传调控过程。目前国内尚无RMNS相关报道，本文将回顾分析1 例RMNS 患儿的临床资料及基因检测结果，并结合相关文献复习，总结其临床表型、遗传学特征以及诊断和治疗要点。

1 临床资料

患儿，男，2岁8个月，维吾尔族，以语言、运动发育落后为主诉就诊。患儿G2P1，足月顺产，出生体质量3 200 g。出生史、喂养史无异常。患儿自幼发育迟缓，4月龄抬头，9月龄独坐，18月龄独走，24月龄会说简单词语，现不能说完整句子，能理解他人说话。父母非近亲结婚，无家族性遗传病史。体格检查：生命体征平稳，身高98 cm（+0.95 SD），体质量19 kg。面容特殊：头围54 cm，发际线高，前额宽大，脸颊丰满，眦距宽，眼睑裂狭窄，牙列不齐，龋齿数个；心肺腹无异常；阴茎长2.5 cm，阴囊发育可，未触及睾丸，双侧腹股沟区可触及质韧包块；四肢无畸形，神经系统检查无异常。

因患儿存在发育落后，智力障碍，当地医院诊断不明确，建议上级医院进一步诊治；门诊考虑患儿遗传代谢病可能性大，同时患儿存在隐睾，建议完善手术，为全面评估患儿病情及制定诊疗计划，患儿家长要求住院明确诊断并行手术治疗。入院后实验室检查：常规血液学、生化、GnRH 激发试验、甲状腺功能、血同型半胱氨酸等均无异常；睾酮10.73 nmol/L；黄体生成素（LH）2.09 U/L,促卵泡生成素（FSH）6.03 U/L，LH/FSH 峰值0.43。因患儿存在智力障碍，语言运动发育落后等神经症状，为进一步排除代谢障碍性疾病，完善血氨基酸及肉碱谱检验，结果提示羟异戊酰肉碱增高，乙酰肉碱增高，鸟氨酸降低；尿有机酸谱检验结果未见典型有机酸代谢病改变。阴囊超声示双侧腹股沟区靠近阴囊根部可探及睾丸回声，右侧睾丸大小1.9 cm×0.6 cm，左侧睾丸大小1.8 cm×0.6 cm，回声均匀，鞘膜腔内未见积液。腕骨X光片示骨龄增大，符合年龄5.5岁（图1）。脊柱X光片示侧弯。超声心动图及垂体磁共振成像（MRI）未见明显异常。儿童发育筛查测验（dvelopmental screening test，DST）：DQ＜50、MI ＜48，智力符合年龄1岁3个月，运动符合年龄1岁9个月，社会适应符合年龄1岁6个月。

图1 患儿骨龄片

因患儿存在语言、运动发育落后及躯体过度生长，临床表现与典型的过度生长综合征。Sotos综合征表型相似，初步诊断Sotos综合征。为进一步明确诊断,经新疆医科大学伦理委员会审批，患儿父母签署书面知情同意书后，抽取患儿及其父母外周血各2 mL 进行全外显子组基因测序分析。利用Agilent SureSelect方法外显子捕获（Exome V6），llumina测序平台进行高通量测序，测序数据经NextGENe软件匹配分析后，用Ingenuity在线软件系统进行变异过筛及解释，候选变异经Sanger测序验证。结果显示，患儿HIST1H1E基因（NM_005321.2）存在碱基重复c.446 dupA，p.Ser 150 Glufs*46（杂合变异）[Chr 6（GRCh 37）：g.26157064dup]，见图2。该变异尚未在人类基因突变数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD) 及gnomAD等数据库中收录（gnomAD∶dup=0.00）。患儿父母该位点均为正常基因型，提示该变异为新生突变（de novo）。经Alamut软件预测，此突变可以使氨基酸翻译提前终止或影响mRNA 的表达。按照ACMG变异分类标准，可归类为致病性变异（Pathogentic）。与患儿临床症状相关的其他基因未发现病理性变异。

图2 患儿及其父母全外显子基因测序图

根据患儿临床资料及基因分析结果，判定为HIST1H1E基因c.446dupA变异为患儿的致病变异，确诊为RMNS。目前患儿行康复训练，经随访1年，运动能力较前有所好转，语言、智力发育未见明显改善。针对患儿隐睾，已行双侧高位隐睾下降固定术，术后恢复良好。

2 讨论

以Rahman综合征、HIST1H1E基因、组蛋白H1、Rahman syndrome、Histone H1为检索词，分别检索建库至2019年12月中国知网数据库、万方数据库、维普期刊服务平台及PubMed的相关文献。最终检索到符合条件的中文文献，国内尚无RMNS相关报道；相关英文文献4篇[1-4]，包含31例RMNS患儿，男13例、女18 例。其中C.430 dupG 为目前已知的RMNS 的热点突变，其次为C.441 dupC、C.435 dupC、C.433 dupG、C.436_458del23。本例患儿c.446dupA变异位点尚未见报道。见表1

HIST1H1E基因定位于人第6 号染色体p 22.2，是一个单外显子基因，无内含子，负责编码具有219个氨基酸、相对分子质量为22 000 的H 1 组蛋白家族成员E[4-5]。含有3 个结构域：中间的球状结构域（Globular domain，GD）、N 末端结构域（N-terminal domain，NTD）和C 末端结构域（C-terminal domain，CTD）[6]。研究发现，CTD末端的净正电荷为高亲和力结合染色质过程所必需，且富含碱性氨基酸，对DNA凝聚起决定作用；当HIST1H1E基因发生突变时，由于HIST1H1E是单外显子基因，逃避了无义介导的RNA衰变，CTD编码区发生移码和提前终止，形成一个截短蛋白，突变蛋白的长度缩短，使其净电荷较野生型蛋白质（净电荷为44）减少了7～9，在结合带负电荷DNA 时能力下降，同时还会阻碍染色质结合和蛋白质之间的相互作用，从而影响人类表观遗传调控过程[1,7-9]。目前已报道的所有RMNS 相关的突变均位于HIST1H1E基因CTD末端的94 个碱基对的区域中，形成相同的具有38 个氨基酸羧基末端的突变蛋白，这是移码突变时阅读框发生相同位移的结果[2]。

RMNS以轻度至重度智力障碍，发育落后和不同程度的躯体过度生长为特征，患儿有相似的面部表现：面部丰满、发际线高、双颞变窄、眦距增宽、眼睑裂狭窄等。本例患儿临床表现与已报道患儿相似。另外，已报道的其他31 例患儿中有19 例在新生儿期有低钾血症；16 例合并行为问题，包括焦虑症、注意力缺陷、多动障碍、自闭症谱系/特征及攻击行为等；15例患儿完善了头颅磁共振成像（MRI），13 例核磁结果异常，以胼胝体异常最常见；13例患儿合并牙齿异常，包括龋齿、牙釉质损伤、牙齿碎裂、牙列不齐等；13例患者有心脏异常，包括房间隔缺损9例，室间隔缺损3例，卵圆孔未闭1例，动脉导管未闭1例；12例骨骼异常：后凸畸形/脊柱侧弯4 例，足弓畸形3 例，下肢不对称2 例，颅骨融合症1 例，远端近臂畸形1 例，多处骨折1例，脚趾重叠1例；13例男孩中9例患有隐睾症；5 例存在甲状腺功能减退症；另有7 例患者有皮肤外胚层异常，包括皮肤痣、头发生长缓慢、斑秃、缺乏体毛和薄指甲等[1-3]。

RMNS 患儿存在不同程度的过度生长[2]；且RMNS患儿的身高百分位数有随着年龄的增长而逐渐降低的趋势[3]。表观遗传调控过程破坏是导致过度生长和智力障碍（overgrowth with intellectual disability，OGID）的重要机制。目前发现的可引起OGID的表观遗传调控基因包括NSD1、EZH2、DNMT3A、CDH8、HIST1H1E和EED等。在对710例OGID患儿的研究中发现，致病基因阳性检出率为21.3%，其中NSD 1基因的阳性检出率为17%，HIST1H1E基因的阳性检出率为0.7%[1]。因RMNS 的患儿以智力障碍和不同程度的躯体过度生长为特征，而NSD 1基因突变所致的Sotos 综合征也可表现为躯体过度增长，及智力低下、语言发育落后等中枢神经系统表现，且临床上较RMNS更为常见。本例患儿也曾考虑为Sotos综合征，但本例患儿的外显子分析没有发现其他任何会导致过度生长的变异。同时，RMNS 还应与另一种过度生长综合征Weaver 综合征鉴别。Weaver 综合征也有躯体过度增长、骨龄提前、隐睾、智力障碍等临床表现，全外显子组基因测序有助鉴别诊断。

表1 RMNS患者HIST1H1E基因突变的位点及例数汇总

本例患儿HIST1H1E基因c.446dupA为新发现的变异，编码的氨基酸由丝氨酸变成谷氨酸，经Alamut软件预测可以使氨基酸翻译提前终止或影响mRNA的表达。本例患儿语言运动发育均较同龄儿落后，且有躯体过度生长，特殊面容；血氨基酸及肉碱谱检验异常；骨龄提前，隐睾，智力落后。本例患儿初次就诊时2岁7月龄，身高98 cm（+0.95 SD），目前4岁3月龄，身高107 cm（+0.28 SD）。同时患儿有龋齿。目前暂未发现患儿有明显的眼、甲状腺异常，需定期随访。

综上所述，RMNS 发病率低，且临床症状不典型。对于有轻度至重度智力障碍，发育落后和不同程度过度生长的患儿，必要时需考虑RMNS可能。本例RMNS患儿HIST1H1E基因存在新发现的c.446dupA变异，为人类基因突变数据库提供了新的数据，有助于丰富基因型-表型数据库，扩大表观遗传相关基因在过度生长及智力障碍病因学中的范围。