儿童浆膜病变型嗜酸性粒细胞性胃肠炎1 例并文献复习

王洪丽 耿岚岚 龚四堂 李慧雯 陈佩瑜 谢 静 吴 强

广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心1.消化内科，2.胃肠外科（广东广州 510120）

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是以胃肠道组织中嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）异常浸润为特征的少见胃肠道疾病，可累及食管至直肠的全消化道。根据病理活检时EOS 浸润胃肠道管壁的程度可将EGE 分为黏膜病变型、肌层病变型和浆膜病变型，以上3型可单独或混合存在。目前文献报道EGE以黏膜病变型为主，浆膜病变型罕见。本文回顾分析1 例以腹痛、腹胀为主要表现的浆膜型EGE患儿的临床及随访资料，同时复习国内外近10 年关于浆膜病变型EGE 的文献，以探讨儿童浆膜病变型EGE的诊断、治疗和预后。

1 病例资料

患儿，男，5 岁起病，无明显诱因出现腹痛，以脐周为主，程度不重，可忍受，夜间无痛醒，伴腹胀，呕吐胃内容物2～3 次，无反酸、嗳气，无恶心、干呕，无腹泻、血便，大便未见排虫，无发热、咳嗽，无皮疹、瘀斑。当地医院查外周血EOS（2.19～2.9）×109/L，嗜酸性粒细胞百分比(EOS%) 15%～24%，血生化、血气电解质、免疫、血沉（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、食物过敏源、寄生虫抗体均无异常，大小便常规未见异常。腹部B 超示肠管节段性改变，少量腹腔积液。多次在外院诊治，给予奥美拉唑等对症处理后腹痛、腹胀仍反复。7 岁时于当地医院胃镜检查示糜烂出血性十二指肠炎，HP(-)；病理活检示十二指肠黏膜慢性炎症，EOS 10～12个/HPF。诊断过敏性紫癜（腹型），给予泼尼松20 mg/d (1 mg/kg·d)、奥美拉唑、孟鲁司特钠口服，腹痛、腹胀迅速缓解。2周后泼尼松开始减量，以15mg/d、10 mg/d、5 mg/d各维持1周，最后1周2.5 mg/d，总疗程6周。继续口服奥美拉唑3个月，治疗期间腹痛、腹胀无反复，未复查胃镜。

患儿8 岁时因再次出现腹痛、腹胀来广州市妇女儿童医疗中心就诊。血常规示EOS% 15%～30%；食物过敏原筛查示鸡蛋白、鸡蛋黄过敏。腹部B超及CT检查均示腹水，广泛肠管壁增厚，肝胆脾胰未见异常。胃肠镜检查示慢性浅表性胃炎，慢性结肠炎。黏膜病理提示胃窦、十二指肠降段黏膜轻度慢性炎症，HP（-）；回肠末端、回盲部、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠黏膜未见萎缩，间质轻度水肿，较多淋巴细胞、浆细胞及少量EOS 浸润，EOS 最多处约12 个/HPF。骨髓穿刺示EOS 增多，粒系见大量EOS，约占30%。因患儿存在腹水，而胃肠道黏膜病理中EOS未达到20个/HPF,临床考虑浆膜病变型EGE可能，建议行腹腔镜取浆膜层标本做病理活检，家属拒绝。遂给予地塞米松3.75 mg/d（0.15 mg/kg·d)口服1周后，腹痛、腹胀消失，改为泼尼松12.5 mg/d（0.5 mg/kg·d)口服2周后，每周减2.5 mg至停用；继续给予奥美拉唑、孟鲁司特钠、地氯雷他定等对症支持治疗，患儿腹痛、腹胀未反复。但泼尼松停用3个月后，患儿腹痛、腹胀再次反复。后辗转湖南、湖北、上海等多家医院就诊，多次查外周血EOS比例均高于25%，总IgE波动于280～500 IU/mL之间，B超均可见腹水及肠管壁增厚水肿。行3次胃肠镜检查均提示慢性胃十二指肠炎及慢性结肠炎，黏膜活检EOS＜20个/HPF,临床考虑浆膜病变型EGE可能，给予泼尼松口服及氯雷他定等抗过敏治疗，治疗后患儿腹痛、腹胀、腹水可缓解，停用激素2～3个月后症状反复。

患儿11 岁时因腹痛、腹胀再次入住广州市妇女儿童医疗中心消化科。入院体格检查：体质量30 kg，神清，精神反应好，颜面部及双下肢无浮肿，全身未及皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未扪及肿大；心肺体查无异常；腹部平软，肝脾未触及肿大，脐周轻压痛，无反跳痛，肠鸣音正常；四肢活动灵活，关节无肿胀压痛；神经系统查体未见异常。实验室检查：外周血EOS% 24%，总IgE 819 IU/mL；自身抗体、血管炎等免疫抗体检测均未见异常。连续3次送检大便寄生虫全套均未见异常。胸片未见异常。全腹部CT 示中下腹肠管壁弥漫性增厚、水肿，腹水，肝胆脾胰未见异常。腹腔镜检查示腹腔少许黄色积液；盲肠起始端肠壁水肿、僵硬、增厚，浆膜层可见草莓样出血点；回肠肠壁苍白、水肿、僵硬、增厚，部分浆膜层可见草莓样出血点；肠系膜水肿、僵硬明显；肠壁明显增厚，厚约1 cm。取腹水及肠系膜、回肠末端多点全层标本送检病理。腹水呈黄色浑浊液，白细胞13550×105/L，EOS% 95%，李凡他试验弱阳性。病理检查示肠系膜见脂肪细胞由纤维分隔呈分叶状排列，血管扩张充血，间质可见组织细胞及较多嗜酸性粒细胞浸润。回肠末端肠壁结构存在，黏膜尚完整，黏膜至浆膜肠壁全层可见大量EOS浸润；黏膜固有层35个/HPF，黏膜下层80个/HPF，肌层80个/HPF，浆膜层120个/HPF。骨髓涂片示骨髓增生明显活跃，粒系、红系、巨核系增生，EOS高达24.5%；骨髓活检送检骨髓组织绝大部分为软骨成分，可见少量骨髓组织增生活跃，可见少量红系造血细胞，粒系见大量EOS，约占50%，胞浆红染，颗粒状，少量巨核细胞形态可（图1）。

图1 患儿镜下及病理表现

患儿确诊浆膜病变型EGE，再次给予泼尼松口服30 mg/d [1 mg/(kg·d)]，奥美拉唑、孟鲁司特钠、碳酸钙等对症处理，腹痛、腹胀迅速缓解，1周后复查腹部B超提示腹水消失，但外周血EOS%仍一直偏高，波动于25%～55%之间。2 周后泼尼松开始减量，每周减量5 mg，至5 mg，qd维持口服1个月，症状无反复。后多次尝试减为2.5 mg，qd或5mg，qod均不成功，减量1周后腹痛、腹胀再次出现，一直以5 mg，qd维持至今，腹痛、腹胀无酸。随访4年多，患儿身高体质量增长良好，学习生活不受影响。定期复查相关指标，除血常规中EOS 比例仍居高不下外，肝、肾功能及腹部B 超均未见异常。

2 讨论

以“儿童”、“嗜酸细胞性胃肠炎”或嗜酸性粒细胞性胃肠炎”为关键词，检索万方、中国知网近10 年的文献，共25 篇，其中临床诊断浆膜病变型EGE 共11篇，仅29 例，均未取浆膜标本从病理方面确诊；同时以((children) AND (eosinophilic gastroenteritis)) AND(clinical)为检索式，在PubMed数据库中检索近10年发表的文献，共79篇，其中临床诊断浆膜病变型EGE仅5篇[1-5]，共23例。其中仅1例患儿通过剖腹探查获得浆膜层标本，大多未能病理学确诊。现将其中个体资料相对完整的10例病例进行总结（表1）。

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EGE）是一种罕见的胃肠道疾病，以胃肠道局限性或弥漫性嗜酸性粒细胞(EOS)浸润为特征。自1937 年首次报道以来，国内外报道的病例逐渐增多，以黏膜病变型为主，浆膜病变型少见。汇总的国内近10年发表的EGE患儿共454例，其中浆膜病变型EGE 仅29 例，占6.4%，与日本汇报的浆膜病变型EGE占4.5%～9%相似，低于美国汇报的13%[11]。而汇总的国内外近10年52例浆膜病变型EGE 患儿中，仅Kwon 等[2]报道的1 例患儿因大量腹水并肠梗阻进行紧急剖腹探查取得浆膜层标本，从而病理确诊，其他均为临床诊断，本例为第2例通过腹腔镜取浆膜层黏膜而病理确诊的浆膜病变型EGE病例。

EGE的发病机制目前尚未被充分认识，暂无文献显示浆膜病变型EGE 的发病机制与其他类型不同。据多种流行病学和临床特征提示，EGE 发病可能与过敏相关[12-13]。据Holguin等[13]报道，EGE患儿最容易过敏的食物包括鸡蛋、牛奶、虾、小麦和鸡肉，回避相应食物后可明显好转。EGE患者的血清IgE水平多明显升高[1-5]。本例患儿多次化验IgE 均明显高于正常范围，最高达819 IU/mL；汇总的10 例患儿中IgE升高占6 例，2 例正常，另2 例指标不详。另有文献报道，嗜酸性粒细胞可表达多种细胞因子受体，如IL-13、TGF-b 和肿瘤坏死因子（TNF）等，诱导Th 1 或Th 2 相关趋化因子的表达，可能在EGE 的免疫环境的协调中发挥作用[14]。最新研究显示，TXN、PRDX2、NR3C1、GRB2、PIK3C3、AP2B1和REPS1被认为是EGE 致病的关键基因，不过都有待于进一步研究证实[15]。

表1 国内外10例浆膜病变型EGE文献汇总

EGE的临床表现缺乏特异性，取决于病变累及的部位、范围和病理分型，以腹痛、呕吐、腹泻最为常见。而浆膜病变型EGE除了有上述表现外，因为EOS累及浆膜层，导致浆膜增厚后大量液体渗出，易出现腹水，并多有腹胀表现。本例患儿加上汇总的10 例国内外浆膜病变型EGE 患儿中，腹水的发生率为100%，腹胀发生率为54.5%。因此临床上见到大量腹水的患儿，需警惕浆膜病变型EGE的可能。

辅助检查方面，血常规、生化功能、总IgE、食物过敏原、胸片、腹部B超或腹部CT、胃肠镜检查、黏膜活检均是EGE必须进行的。上述检查可排除其他需鉴别的疾病，如炎症性肠病[16]、嗜酸性肉芽肿[17]、伴有胃肠道浸润的高EOS综合征[18]、胃肠道肿瘤[19]等，还需行寄生虫检查排除寄生虫感染[20]，骨髓穿刺排除嗜酸细胞性白血病[21]等。从上述文献来看，大多数浆膜病变型EGE 患儿外周血EOS、总IgE 明显升高，并随着治疗的好转，外周血EOS大多也随之降低，在病情反复时EOS 有所反复[8-9]，仅本例患儿临床症状好转后EOS比例仍居高不下，后续会不会向其他疾病发展，还需要进一步随访。对于浆膜病变型EGE患儿，因存在大量腹水，腹水穿刺术是必要的。腹水颜色可为黄色浑浊、血性或洗肉水样，为渗出性腹水，白细胞计数明显增加，细胞分类以EOS为主，并可排除有无肿瘤细胞、结核等。因外科手术风险大，目前国内外浆膜型EGE病例大多未进行手术取浆膜层标本，激素治疗后病情迅速缓解。而本例患儿因多次胃肠镜下病理活检EOS均未达到20个/HPF，且治疗后腹痛、腹胀仍反复，对激素依赖，需明确有无浆膜层浸润并排除腹腔内其他问题时，进行了腹腔镜检查，最终明确诊断。因此，对于黏膜层受累不明显的患儿，临床怀疑浆膜型EGE时，有必要行外科手术取病变肠管的浆膜层行病理活检。

诊断方面，目前仍沿用Talley标准[22]：①反复出现的腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状；②胃肠道组织检查有1 个或以上部位EOS 浸润；③除外寄生虫、肠外疾病及其他EOS 增多的疾病。组织活检证实EOS 浸润＞20 个/HPF 是诊断EGE 的关键，而排除其他EOS增多相关的疾病对EGE的诊断至关重要。浆膜病变型EGE，EOS 浸润以浆膜为主。目前2 例经手术活检而病理确诊的病例，除满足Talley标准以外，组织病理活检提示EOS浸润以浆膜层尤为明显，诊断浆膜型EGE明确，亦累及了肌层、黏膜下层和黏膜固有层。

治疗方面，浆膜病变型EGE 的治疗方法跟其他类型类似，主要包括饮食疗法和药物治疗。饮食疗法，指回避可疑过敏的食物。有系统评价饮食治疗对EGE的效果，发现大多数病例尤其是要素饮食的患者，75%以上可得到临床缓解[23]。汇总的52 例浆膜病变型EGE患儿中，部分通过饮食回避临床症状得到改善。药物治疗，①激素，首选泼尼松，对90%的EGE 病例有效[11]，推荐初始剂量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，一般2周内可诱导缓解，6～8周内逐渐减量，泼尼松对浆膜层型EGE 的效果尤其显著。部分浆膜病变型EGE 患儿在激素减量期间或停药之后出现复发[2-3,6,8]，有些患儿需小剂量长期维持[24]，此次汇总病例中有2例患儿需长期以小剂量激素维持，何时能停药还需进一步随访。其次，也有文献推荐布地奈德[25]。②质子泵抑制剂，PPI用于EGE的治疗，主要是通过阻断白细胞介素IL-4和IL-13的活性作用，对部分患儿效果明显[26]。③抗过敏药物，如白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠，肥大细胞稳定剂色甘酸钠及酮替芬。④其他药物，如免疫抑制剂6-MP、硫唑嘌呤[27]及生物制剂英孚利昔单抗、阿达木单抗等[28]也在部分难治性EGE患者中使用。

总之，浆膜病变型EGE是一种罕见的慢性胃肠道疾病，临床表现和内镜下表现无特异性，易造成误诊及漏诊。腹水常见，发病机制尚不明确。对于临床怀疑EGE，而胃肠道黏膜层未发现明显EOS浸润，特别是合并腹水的患儿，一定要考虑浆膜病变型EGE的存在，必要时行腹腔镜或是剖腹探查取浆膜层标本，浆膜层组织中EOS增多是病理诊断的关键。激素治疗比较敏感，激素减量或停药后病情易反复，部分患儿需小剂量激素长期维持。