IFT140 基因纯合突变致Mainzer-Saldino 综合征1 例报告并文献复习

魏海霞 孙良忠 林宏容 岳智慧 李 敏 陈华木

1.南方医科大学南方医院儿科（广东广州 510515）；2.中山大学附属第一医院儿科（广东广州 510080）

Mainzer-Saldino 综合征（Mainzer-Saldino syndrome，MSS）是一种罕见的伴骨骼发育异常的肾单位肾痨相关纤毛病（nephronophthisis related ciliopathy,NPHP-RC），1970 年首次报道[1]，又名Conerenal综合征，是一种常染色体隐性遗传性疾病，也是短肋胸廓发育不良（short rib-thoracic dysplasia，SRTD）综合征的一种类型[1-2]。MSS有严重视网膜营养不良、慢性肾衰竭、指（趾）骨圆锥状骨骼等症状，部分患者伴有头颅畸形、小脑共济失调、肝脏损害和生长发育迟缓等表现[1-3]。MSS 致病基因主要是编码初级纤毛内转运（intraflagellar transport，IFT）蛋白的基因，有IFT140和IFT172，临床最常见的是IFT140。IFT 140基因突变患者的临床表型较为复杂，从非综合征型视网膜病变到多系统损害的纤毛病，如MSS、Jeune 综合征、Sensenbrenner 综合征、Opitz 三角头综合征等[4-5]，其中MSS 最常见。本文回顾性分析1 例IFT140纯合突变MSS患儿的临床特点及其基因变异特点，以提高临床医师对MSS的认识。

1 临床资料

患儿，女。3 岁时发现视力弱于常人；5 岁8 月龄因面色苍白10 月余，眼睑、双下肢水肿伴咳嗽6 天就诊。患儿系G2P2，足月顺产，出生时无产伤和窒息史。父母体健，非近亲结婚。哥哥生长发育正常。既往史及家族史无特殊。体格检查：身高110 cm（-0.8 SD），体质量19 kg，血压130/90 mmHg。重度贫血貌，头颅、胸廓无明显畸形，心肺腹无异常。手指粗短，末梢稍膨隆，呈杵状（图1）。辅助检查：血红蛋白41 g/L；血肌酐698.5 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）6.5 mL/(min·1.73 m2)，尿素氮35.9 mmol/L，二氧化碳12.8 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶13 U/L，天冬氨酸氨基转移酶26 U/L；钾5.58 mmol/L，钙1.34 mmol/L，磷2.28 mmol/L；血气分析 pH值 7.19，二氧化碳分压18.3 mmHg，碱剩余-20.1 mmol/L；尿比重1.005，尿蛋白++，尿红细胞阴性，尿白蛋白1 070.0 mg/L，尿β2微球蛋白40.9 mg/L，尿α1微球蛋白94.30 mg/L，尿蛋白/肌酐比值 4.29 mg/mg；心肌酶谱及凝血功能无异常。B超示双肾大小形态正常，左肾72 mm×24 mm，右肾78 mm×25 mm，双肾弥漫性病变，未见异常回声；肝胆胰脾无明显异常。眼底检查示双侧视网膜退行性病变（图1）。左腕骨正位片示骨化中心7个，骨龄6 岁，双手指中远节指骨短小，密度不均，部分硬化，各指骨多个骨骼呈锥状改变（图1）。

图1 患儿眼底和手指骨改变

综合患儿临床资料，疑诊为MSS。征得其父母知情同意及医院伦理委员会批准，收集患儿及其父母、哥哥外周静脉血各2 mL，分别提取基因组DNA送深圳华大基因股份有限公司进行全外显子测序（WES）。采用Agilent SureSelect Human All Exon51（V4）芯片进行捕获，Hiseq4000 平台进行上机测序。通过BWA与UCSChg19数据库进行比对。结果发现，患儿16号染色体上存在IFI140纯合突变c.634G＞A，p.G212R。使用Polyphen2、Mutation taster、SIFT预测IFT140候选变异致病性、蛋白质结构功能变异预测均提示为致病性突变。Sanger 测序验证示突变分别来自患儿父母（图2）。此外，还检测到患儿携带1 个IFT 172单杂合突变c.1513 C ＞T，p.R 505 W。患儿哥哥未发现IFT140基因变异。

图2 患儿及家系IFT140 基因突变 Sanger 测序验证图

2 讨论

以“Mainzer-Saldino 综合征”为关键词或主题词检索万方、维普、中国知网数据库；以“Mainzer-Saldino syndrome”或“Conerenal syndrome”检索PubMed 和EBSCO数据库，检索时间1970至2020年1月。排除综述、动物实验文献，检索到中文文献1篇，英文文献35篇。共报道42个家系48例MSS患者，国内报道1例，集中在欧美地区，其中IFT140突变25例，IFT172突变4例，部分患者未行基因检测[6-9]。

MSS 较为罕见，目前报道的最小发病年龄为2岁。几乎所有MSS 患者都具有视网膜营养不良、慢性肾衰竭和指骨骨骼锥形改变的临床特点，部分患者有轻度的胸廓和小头畸形、髋骨软骨内骨化，伴生长发育迟缓、身材矮小等。MSS 的肾脏表现多数为少年型肾单位肾痨，影像学检查可表现为双肾外形大小正常或轻度缩小，皮髓质分化不清，病理改变为肾小管间质损伤，多数患者在13 岁内进入终末期肾衰竭[7]。IFT 140基因是第一个被证实导致MSS 的致病基因，位于染色体16p13.3，由31个外显子组成，编码蛋白IFT 140，是IFT-A（负责纤毛逆行运输）的核心成分，含有1 462个氨基酸，尾端含有重复色氨酸-天冬氨酸二肽（with a repeat trytophane-aspartic acid dipeptide,缩写WD）结构域（集中在蛋白质N 端）和9 个四肽重复序列（tetratricopeptide repeat,TPR）结构域（集中在蛋白质C端）。WD结构域主要参与纤毛的形成、信号转导及膜相关蛋白的组分，TPR结构域则在蛋白复合物的内部相互作用和稳定中具有重要作用[10]。IFT140功能障碍将导致纤毛变短，纤毛逆行运输受阻，从而导致多种纤毛病功能障碍。有报道11 例外显子15 的纯合突变c.1990G＞A（p.Glu664Lys）患者，来自近亲结婚家系，均表现为非综合型视网膜病变[11]，但也有报道该位点纯合突变的患者表现为MSS[11-12]。同一突变位点可有不同表现，推测可能与表观遗传因素或其他的基因相互作用有关。也有学者认为，IFT140突变位点与临床表型可能存在一定的相关性：MSS、Jeune 综合征患者突变位点多数位于WD 结构域；非WD 结构域或TPR结构域突变对应的临床表型较轻，如非综合征型视网膜病变[4]。目前国内已报道中国人群IFT 140基因突变8 例，均为复合杂合突变，3 例患者表现为非综合型视网膜病变，另3 例则为先天性黑曚症，以上6 例患者均为非综合征型视网膜病变，仅表现为眼部损害，无其他器官受累[4,12]。1 例9 岁患儿则表现为MSS，另1 例27 岁的男性患者临床表现仅为不育，无其他系统受累表现，提示IFT140基因的作用较为广泛，基因型与表型的关系仍待进一步挖掘[13-14]。

本例患儿3 岁时以视力异常为首发症状，到5 岁就诊时已进入终末期肾病。眼底检查示视网膜退行性病变，X 线片呈指骨骨骼锥状改变，肾脏B 超示双肾弥漫性病变，符合典型的MSS临床表现。基因检测发现突变位点位于16 号染色体上IFT 140基因外显子6的c.634G＞A纯合突变导致氨基酸改变p.G212R，为文献已报道的致病性突变[8,15]。综合临床表现和基因检测结果，MSS 诊断成立。患儿父母均为携带者，哥哥未发现该变异，父母及哥哥均无临床表现，符合常染色体隐性遗传的发病规律。曾有报道1例与本例患儿完全一致的IFT140纯合突变，临床表型也是MSS，但其突变来源于罕见的节段性单亲二倍体（母方）[15]。另有报道包含该位点变异的复合杂合突变患者表现为Jeune综合征[8]。与MSS相比较，Jeune综合征具有严重的致死性胸廓发育不良，导致严重的呼吸窘迫。本例患儿胸廓明显畸形改变，故可鉴别。

综上所述，特征性的指趾骨改变、先天性视网膜发育不良和进行性肾功能损害对诊断MSS 有提示作用，对疑似患者及时进行基因检测有助于临床早期明确诊断、指导治疗和遗传咨询。