高强度聚焦超声消融治疗子宫肌瘤时妊娠一例报告并文献复习

王玉楣，李双弟，王蓓颖，盛青菁，王海云

子宫平滑肌瘤是女性常见的良性肿瘤，由于好发于生育年龄，肌瘤的部位、大小、数量对于妊娠结局、胎儿发育有一定的影响；同样，意外妊娠合并子宫平滑肌瘤选择终止时，也会增加手术的难度及增加术后由于子宫收缩乏力引起的出血及感染等并发症。高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）消融治疗子宫平滑肌瘤（以下简称子宫肌瘤）作为一种新的非侵入性的治疗方式，已越来越广泛地用于子宫肌瘤的治疗[1]。但是对于HIFU消融治疗子宫肌瘤并同时妊娠的病例及后续处理鲜有报道。

1 临床资料

患者 女，32岁，平素月经周期8/33 d。已婚，2013年顺产一健康胎儿，无流产史，既往有子宫肌瘤史6年，定期复查。2019年5月患者外院复查提示子宫肌瘤较前明显增大，磁共振成像（MRI）检查结果：子宫肌瘤62 mm×68 mm×69 mm（图1A：子宫肌瘤HIFU治疗前），患者因有生育要求，2019年6月19日遂于外院行HIFU消融治疗子宫肌瘤，术后1 d复查MRI显示子宫肌瘤整体明显乏血供表现（图1B）。

图1 子宫肌瘤HIFU治疗前后MRI图

患者末次月经2019年5月23日，2019年7月17日因停经自测尿妊娠试验阳性，要求终止妊娠来我院，当日二维彩超提示：子宫后位，宫内妊娠，胚囊16 mm×41 mm×58 mm，胚芽长17 mm，见心管搏动，子宫前壁外突低回声71 mm×68 mm×65 mm，边界清晰，彩色多普勒血流显像（Color Doppler Flow Imaging，CDFI）：周边见稀疏血流，提示宫内妊娠（58 d左右），子宫肌瘤可能。2019年7月18日患者因停经2个月，早孕合并子宫肌瘤要求终止妊娠入院。2019年7月19日我院MRI提示：子宫后位，宫内见妊娠囊，胎盘位于子宫后壁，胎盘下缘达内口。子宫体前壁见类圆形实性占位67 mm×65 mm×56 mm，具有明显占位效应，宫腔受压，结论：宫内妊娠，宫体前壁平滑肌瘤，宫腔受压（图2）。入院完善各项术前检查，考虑子宫肌瘤大且压迫宫腔、同时近期有HIFU手术史，充分告知手术风险，排除手术禁忌，选择行标准药物流产术。2019年7月20日起米非司酮片100 mg口服1次/d×2 d，2019年7月22日晨6:00米索前列醇片200 μg×3粒阴道给药，患者于当天10∶50阴道落出一身长1.5 cm胚胎，同时娩出一4 cm×3 cm胎盘，阴道出血少，当天行高危清宫术，术中子宫前壁肌瘤严重压迫宫腔，刮出组织物20 mL，出血10 mL，术后口服抗生素治疗。术后病理提示：阴道落出物：绒毛，底蜕膜和蜕膜组织；宫腔刮出物：少量绒毛，底蜕膜和蜕膜组织（图3，见封三）。

图3 宫腔刮出物组织HE染色后光镜下观察的病理结果

2 讨论

图2 HIFU治疗后1个月MRI图

2.1 子宫肌瘤对妊娠影响 虽然目前尚无研究明确子宫肌瘤引起不孕和流产的机制，现有的文献报道认为子宫肌瘤与妊娠的关系可以归纳为以下两点：子宫肌瘤的生长改变了子宫腔的形态，影响精子通过，减少受精卵着床概率；子宫肌瘤生长可压迫宫腔血管，减少子宫的血供，导致子宫内膜萎缩，增加子宫内膜炎症发生率的同时不利于炎症消退，影响受精卵着床，易发生流产[2]。妊娠后由于体内雌、孕激素水平明显增高，使子宫平滑肌细胞肥大，肌纤维增粗，血液及淋巴循环增多，致使子宫肌瘤随着妊娠子宫增大而增大；至妊娠中期后，子宫肌瘤发生变性的可能性增加，尤其是红色变性，原因是由于肌瘤快速增大而导致肌瘤内血液循环出现障碍，再加上不断增大的妊娠囊对肌瘤产生的机械性压迫共同作用。相关文献显示，一半以上的子宫肌瘤会在妊娠后出现明显增大现象，并于分娩后缩小[3]，所以现代临床医生及学者达成一项共识：对于有生育要求的适龄女性，临床单个子宫肌瘤大于5 cm的，尤其是肌瘤影响宫腔形态的患者建议手术后妊娠[4]。本例患者子宫肌瘤大于5 cm，影响宫腔形态，而且有生育要求，故治疗愿望迫切。

2.2 选择合适的处理方式减少对妊娠的影响 临床根治多发性子宫肌瘤的手段仍以子宫切除术为主，但往往具有创面大、恢复慢、丧失器官功能等缺陷。对于有生育需求或有保留子宫愿望的患者，通常采用子宫肌瘤剥除术，一方面可以维持正常的子宫生理功能、保留患者生育功能、避免盆底解剖结构的破坏；另一方面手术创面小，有利于患者术后恢复。但保留子宫的同时，也存在小肌瘤残留、术后肌瘤复发、子宫手术瘢痕形成影响宫腔形态、延迟生育时间、子宫继发病变等隐患[5]。HIFU是一种新的非侵入性的治疗技术，将超声波聚焦于靶区组织，由于治疗时仅在焦点处产生瞬间高热量，使其组织产生凝固性坏死，故而仅毁损靶区子宫肌瘤组织，而对超声能量经过的组织不造成损伤，不损伤邻近正常组织[1]。HIFU治疗后，坏死的肌瘤组织逐渐被吸收，肌瘤缩小，子宫结构恢复正常。子宫肌瘤经HIFU治疗后虽然仍保留在原位，但子宫肌瘤的血供被阻断，体积缩小，子宫可以恢复正常收缩功能，受孕条件得到改善[6]。所以，从保存生育能力，减少子宫瘢痕形成的角度考虑，HIFU消融治疗子宫肌瘤的优势得以体现。邹敏等[1]报道由于HIFU治疗定位准确，可以实现对正常子宫肌层的保护且不影响卵巢功能，也可以实现对有生育要求患者的子宫内膜功能的保护；同时，由于消融后各个瘤体周围的子宫肌层及胶原纤维的弹力也可以完整保留，无生物力学性能改变，可以承受妊娠各阶段子宫张力的变化和分娩时子宫的强力收缩，减少因子宫肌瘤剥除术而发生子宫破裂的风险。本例患者存在单发的、大于5 cm的子宫肌瘤，近期有生育要求，是选择行HIFU手术的适合人选。

2.3 选择HIFU消融治疗的时机 HIFU治疗的适应证包括：（1）术前根据患者临床症状、实验室检查、妇科彩超，盆腔MRI确诊子宫肌瘤。（2）肌瘤直径≥1 cm（机载超声可显示的肌瘤），治疗焦点能到达瘤体内，且治疗声通道安全。禁忌证：（1）合并其他妇科疾病，如：阴道炎、盆腔炎、可疑子宫肉瘤。（2）声通道不安全者。（3）肝肾功能异常难以纠正者。（4）有麻醉禁忌者[6]。HIFU治疗前的准备工作包括肠道准备、皮肤准备、术前常规留置导尿管，以便在治疗过程中通过导尿管调整膀胱内液体量，以获得良好声通道。当整个靶肌瘤出现灰度增加后终止该肌瘤的治疗，HIFU 治疗后当天或次日行盆腔MRI检查以进一步评价HIFU治疗效果[1]。本例患者术后1 d复查MRI形成强烈对比的“黑洞”样无血供区域，提示破坏了肌瘤组织及内部的血管，使其失去再生的可能。但是本例患者选择行HIFU治疗的时机有待商榷，患者末次月经2019年5月23日，2019年6月19日行HIFU治疗，正好处于月经周期后程、月经来潮前夕，子宫内膜及子宫肌瘤血供相对丰富，消融时热量易经血液循环流失，此时选择手术可能直接影响消融效果，造成肌瘤发生凝固性坏死的难度大，行HIFU治疗时能量不易沉积，消融效果较差[7]；另外根据患者后续妊娠孕周推算，进行HIFU治疗时很可能受精卵已经着床了，为后续决定胎儿去留增添了不确定因素。由此得出结论，在进行HIFU治疗时，除了掌握常规的适应证及禁忌证，在治疗时间的选择上，应与放置宫内节育器或进行输卵管通液一样[8]，选择以月经干净后5～7 d为宜，术前禁止无避孕措施的性生活，排除妊娠。这样既可以提高HIFU消融效果，又不会误伤胚胎。

2.4 HIFU消融治疗子宫肌瘤同时合并妊娠时胎儿的去留问题 有研究表明胚胎停育是遗传因素与环境因素共同作用的结果[9]。一方面，胚胎早期发育是生命形成最关键的阶段，也是对外界环境影响最敏感和最易触发非生理变化的时期，该阶段的生命进程一旦受到外界环境的干扰，将可能导致流产或胎儿宫内发育异常或迟发性子代异常。随着MRI的广泛应用，MRI的安全问题越来越受关注，特别是妊娠期妇女MRI暴露后是否会影响胚胎或胎儿的生长发育的观点尚有争议。目前研究表明，妊娠中晚期（主要是胎儿MRI）暴露后，对胎儿无明显不利影响；但是浙江大学王静[10]研究发现，正常工作条件下1.5T MRI暴露15、30、60 min时间，将引起小鼠早期胚胎蛋白表达谱的改变，不同时间段所引起的蛋白谱的改变差异很大，但暴露后未发现小鼠胎儿宫内生长发育异常，在人类胚胎尚没有类似报道。另一方面，HIFU治疗焦点的温度较高，焦点位置的组织因此会出现凝固性坏死，但声通道中临近焦点位置的组织仅温度轻微升高，因此HIFU治疗对焦点部位之外的声通道中的其他组织无明显的损伤[11]；不过由于超声聚焦区域（焦域）的温度可达60 ℃，局部热量有一定的扩散性，聚焦区域热能量的直接传导加上超声波聚焦通道上的空化效应和机械效应等非热效应以及超声消融治疗在导致组织发生凝固性坏死、产生热损伤的同时也产生一定的炎性反应[8]，这些因素是否对存在的胚胎有影响尚无相关文献报道。而临床上应用HIFU治疗瘢痕妊娠的机制就是将高强度的超声能量聚焦于孕囊内的胚胎或包块及周边的滋养血管，局部产生瞬间高温，通过热效应、空化效应和机械效应等生物学效应，使局部出现凝固性坏死，随着照射时间延长，血管内膜发生坏死，内皮细胞脱落，血管弹性膜暴露，激活内、外源性凝血机制，最终引起血流动力学改变，达到杀死胚胎的效果[12]。最后，HIFU治疗子宫肌瘤后1～12个月是靶肌瘤坏死吸收的高峰阶段，特别是在治疗后6个月内，杨竹等[13]报道了消融后凝固性坏死组织可引起子宫水肿，子宫易收缩，有利于坏死组织吸收，而对妊娠是不利的，故而有研究认为HIFU治疗后12～24个月可能是最佳的妊娠时间[14]。因此，MRI的影响、HIFU治疗的热效应以及肌瘤坏死组织对子宫本身的影响，都可能对目前存在的胚胎产生影响。本例患者及家属也是综合考虑了多方面因素后，决定终止妊娠。

2.5 近期HIFU消融治疗子宫肌瘤对后续流产方式选择的影响 HIFU治疗的原理是在超声引导下以子宫肌瘤为靶点，通过热消融的方式使子宫肌瘤组织加热凝固坏死，HIFU治疗后坏死的肌瘤组织不会迅速消失，而是逐渐被吸收。虽然HIFU 治疗是在超声实时监控下进行并能精确定位消融病灶，对正常子宫肌层无损伤[15]，但是对于同时要求终止宫内妊娠者，依然存在较多潜在风险：如HIFU治疗可以使肌瘤发生变性；近期HIFU治疗后肌瘤体积没有明显缩小；宫腔仍受压等。文献报道HIFU术后短时间内妊娠可能存在较多潜在风险，治疗靶区域组织坏死导致子宫组织结构改变可能增加妊娠期间子宫破裂的概率[16]。子宫肌瘤合并早孕行人工流产术后易发生残留是因为患者子宫形态特征发生明显的变化，而早孕合并多发肌瘤患者，肌瘤直径≥4.0 cm，人工流产手术的风险及难度将大大提升，且有很高的并发症概率，因此更需要引起重视[17]。本例患者终止妊娠如果选择直接行人工流产术，会增加术中出血、术后残留以及继发感染的可能，对于此类早期妊娠患者，药物流产辅以清宫术比无痛人工流产术的综合效果好，可缩短阴道出血的持续时间，降低感染等并发症发生率[18]，故该患者以选择药物流产术加清宫术为宜，后续的处理结果也证实选择这种流产方法既达到了流产的目的又没有造成不良后果。

总之，通过对以上病例的学习及对文献的复习，对于有生育要求的女性在治疗子宫肌瘤时，可以选择HIFU这种非侵入性手术方式，但在实际应用中，除了掌握好HIFU治疗的适应证及禁忌证外，选择合适的治疗时机和术后选择合适的妊娠时间也值得关注。