基于文献中药汤剂治疗口腔扁平苔藓的用药规律探讨

王明凯，秦雪琴，陈丽姣，任慧云，王丽芬*

(1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院，云南 昆明 650021)

口腔扁平苔藓(OLP)是临床较为常见的慢性非感染性口腔黏膜角化异常性疾病，具有容易复发、病程长、不易治愈等特点，多发于中年人，且以女性为多[1]。口腔扁平苔藓发生机制尚不明确，现研究表明其可能与免疫功能、神经内分泌改变有关[2]。口腔扁平苔藓常有许多不适症状，不仅给患者带来巨大压力和心身痛苦，而且口腔鳞癌发病倾向相对较高，应予足够的关注[3]。目前临床西医治疗以激素为主，副作用很大，疗效不显且易复发[4]。口腔扁平苔藓属于中医学口疮、口蕈、口糜的范畴，病机多与湿毒瘀滞、邪热蕴聚有关。中药治疗具有止痛消炎、调节免疫等方面的作用，且与西医优势互补，提高疗效、减少副作用[5]。

现收集68篇中医治疗口腔扁平苔藓临床对照观察类文献，把当代中医治疗口腔扁平苔藓用药性味归经进行系统数据整理分析，进而得出用药规律和组方原则，并聚类分析出新方，为临床用药提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索9 808篇口腔扁平苔藓相关文献，包括中国知网(CNKI)、维普资讯(VIP)、中国生物文献数据库(CBM)、万方全文数据库、Pubmed数据库已发表的文献，从中筛查出68篇中医治疗口腔扁平苔藓临床观察对照类文献；所有检索策略均通过多次预检索确定，以避免遗漏。

1.2 纳入标准

①研究对象须有明确的诊断标准并确诊为口腔扁平苔藓；②试验设计为对照试验；③有规范的纳入、排除标准及疗效评价指标；④治疗组与对照组的样本量大致相当；⑤文献有具体药物。

1.3 排除标准

①研究对象无明确的诊断标准且无法确诊为口腔扁平苔藓；②文献未提及对照；③没有规范的纳入、排除标准及疗效评价指标；④治疗组样本量与对照组样本量差距超过50%；⑤文献无具体药物或药物不完整。

1.4 数据规范

中药名称因炮制、地域、品种等不同而存在差异，确保数据准确，将异名同药的药物根据《中药学》[6]做统一规范，如“川牛膝”“怀牛膝”统称牛膝收录。药物的性味归经根据《中药学》规范，如“生地黄”：清热药，性寒，味甘、苦，归心、肝、肺经。

1.5 统计方法

将符合筛选要求并规范整理后的中药复方药物数据，包括中药药性、药味、功效及归经，采用二分类的量化方法处理，将每味中药按“无=0，有=1”进行赋值，录入Excel 2010软件，建立药物电子数据库，并采用SPSS 20.0对药物频次进行描述性统计，其中用方频率=出现频次/中药汤剂总数，用药频率=出现频次/总频次。采用Weka 3.8对药物潜在关联规则进行分析，其中支持度是包含前项A的记录与总记录的比值；置信度是包含前项A也包含后项B的记录数与所有含A的记录数的比值；提升度是包含前项A也包含后项B的记录数与所有含B的记录数的比值；If A then B，则他的支持度为：S=p(A)/p(总)；置信度为：C=p(AandB)/p(A)；提升度为：L=p(AandB)/p(B)。采用Cytoscape 3.6.1对所得关联规则进行网络视图制作。在关联规则分析结果的基础上，应用无监督的熵层次聚类算法，进行层次聚类分析，得到治疗口腔扁平苔藓的新方组合。

2 结果

2.1 文献数据筛选结果

根据上述检索的口腔扁平苔藓9 808篇，参照纳入、排除标准，最终纳入68篇中医治疗口腔扁平苔藓临床观察对照类文献，其中涉及中药汤剂106首[13-20]，中药144味，累计使用总频次1 227味次，药性总频次1 227次，药味总频次1 957次，归经总频次3 403次。

2.2 高频药物使用分布

统计结果显示：使用频次≥16的药物分别为当归、生地黄、甘草、茯苓等，累计使用频次728次，累计占总频次(1 227次)的59.30%。统计结果见表1。

2.3 高频药物功效分布

统计结果示：使用频次≥16的药物功效分别为清热药、补虚药、利水渗湿药等6类，其中清热药>补虚药>利水渗湿药，以上功效药物累计频次728次，累计占总频次(1 227次)的59.33%。统计结果见表2。

2.4 高频药物药性分布

统计结果示：使用频次≥16的药物药性分别为寒性、温性、平性。其中寒性>温性>平性，以上药性累计使用频次728次，累计占药性总频次(1 227次)的59.33%。统计结果见表3。

2.5 高频药物药味分布

统计结果示：使用频次≥16的药物药味分别为苦味、甘味、辛味等6味，其中苦味>甘味>辛味，以上药味累计使用频次1 152次，累计占药味总频次(1 957次)的58.84%。统计结果见表4。

表1 治疗口腔扁平苔藓高频药物使用分布

表2 治疗口腔扁平苔藓药物功效归类分布

表3 治疗口腔扁平苔藓药物药性归类分布

2.6 高频药物归经分布

统计结果示：使用频次≥16的药物归经分别为脾经、肝经、心经、肺经、胃经、肾经等10类。其中脾经>肝经>心经>肺经>胃经>肾经，以上归经累计使用频次2 139次，累计占归经总频次(3 403次)的62.80%。统计结果见表5。

2.7 高频药物关联规则

找出强规则是关联规则挖掘的目的，其需明确的参数是支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)。支持度主要是评估关联的普遍性；置信度主要是评估精确度(可信度)；提升度主要是用于评估规则是否可用的指标。本研究选择以最小支持度15%、最小置信度61%和最大前项数1进行关联规则分析；所得药对配伍规则结果见表6；根据药对的关联规则，采用网络视图的方式将药对关联规则展示出来，见图1。

表6 治疗口腔扁平苔藓药对关联规则

(药物连线越多，表示使用频次越多)

2.8 基于层次聚类的新处方

药物研究的深层次目的是分析出其中的药用规律，因此在关联规则分析的基础上，筛选出的口腔扁平苔藓药用规律和组方原则，应用无监督的熵层次聚类算法，进行了熵层次聚类分析，共得到治疗口腔扁平苔藓的新方组合5首，结果见表7。

表7 基于熵层次聚类归纳出治疗口腔扁平苔藓新处方

3 讨论

本次研究利用数据挖掘技术，选取68篇治疗中医治疗口腔扁平苔藓临床观察对照文献，分析其药物性味归经规律，通过聚类分析得到新处方，对当代口腔扁平苔藓的治疗有一定的借鉴和参考意义。

中医理论认为口腔扁平苔藓的病因病机是脾气虚弱，肝气不舒，气滞血瘀，邪毒内蕴局部而发[7]。口腔扁平苔藓以脾虚为本，湿热蕴结、气血瘀滞为标，其治疗以健脾益气、清热利湿、活血化瘀为主，让气血得以生化，黏膜得以滋养，水湿得以运化，湿邪缠绵之势得以祛除，瘀血得以消散，气血通畅，症状减轻直至痊愈[8]。简而言之，口腔扁平苔藓的病机为脾气虚弱、浊气伤于肾，造成阴火升腾，循经上犯，灼伤口腔黏膜致使痰瘀毒蕴。阴火学说源于李东垣《脾胃论》[9]。本次文献整理研究发现，治疗口腔扁平苔藓的药物归经主要为脾经、肝经、心经、胃经、肾经等符合古今对其病因病机的认识。同时药物主要以清热药为主，辅以补虚、利水渗湿和活血化瘀药，进一步揭示了口腔扁平苔藓的中医中药治法。

3.1 高频药物使用分布分析

频次前3位的药物分别为当归(55次)、生地黄(55次)、甘草(44次)。

当归具有活血、补血、止痛、调经等功效，其被称为“补血圣药”，现代药理研究表明，当归具有抗炎止痛、调节免疫，同时对造血功能和心血管都有良好的作用[10]。生地黄具有生津养阴、凉血清热的功效，现代药理研究表明，其对血管内皮有保护作用，并可有效缓解神经损伤和疼痛[11]。甘草具有缓解止、解毒清热等功效，现代药理学研究表明，其具有抗炎调节免疫、抗纤维化、抗溃疡、解毒抗癌等药理作用[12]。综上所述，以上3种药物通过调节免疫、保护血管、解毒抗炎等功效起到治疗口腔扁平苔藓的作用，对于中医临床用药有一定的借鉴价值。

3.2 高频药物功效分布分析

药物功效频次前3位的药物有清热药(305次)、补虚药(240次)、利水渗湿药(83次)。扁平苔藓的中医病因病机以脾气虚弱为本，气血瘀滞、湿毒内蕴为标。本次文献高频药物功效归类以清热药为主，辅以补虚药、利水渗湿和活血化瘀药，体现治疗口腔扁平苔藓以健脾益气、清热解毒、活血化瘀的治法。为当代中医临床治疗口腔扁平苔藓给出了明确的治疗方法，对临床治疗具有一定的实用价值。

3.3 高频药物药性分布分析

药性频次前3位为寒性(460次)、温性(149次)、平性(119次)。口腔扁平苔藓病机为本虚标实，本病的治疗前期以健脾利湿、清热解毒、活络止痛为主，后期以滋补肝肾、益气养阴之法。本次文献整理发现口腔扁平苔藓高频药物的药性以寒性为主，兼以温性和平性，符合其疾病的发生发展规律，利于药物针对阶段性治疗，对临床治疗具有一定的指导意义。

3.4 高频药物药味分布分析

药味频次前3位为苦(441次)、甘(424次)、辛(151次)。苦味能泄火、能燥湿、能坚阴，具有清热燥湿、泻火存阴的功效；甘味能补、能和、能缓，可顾护脾胃，扶正祛邪，治病求本；辛味能散、能行，有发散、行气、行血的作用，其另一层含义具有芳香辟秽、芳香化湿等功效。口腔扁平苔藓高频药味的分布规律，体现了其顾护脾胃、清热化湿、滋阴降火、行气活血的治疗原则，进一步证明药物性、味、功效之间的关联，对临床用药具有一定的导向作用。

3.5 高频药物关联规则分析

当以最小置信度61%、最小支持度15%和最大前项数1进行关联规则分析，所得药对支持度最高的为生地黄—当归，其次是黄芩—当归、牡丹皮—生地黄、白鲜皮—当归、白鲜皮—黄芩等。以上5组药对共用可有燥湿清热、活血化瘀之效。以上药物关联，在临床治疗口腔扁平苔藓中有着一定的参考和借鉴价值。

3.6 基于层次聚类的新方组合分析

对68首方剂进行数据挖掘，得到5个治疗口腔扁平苔藓的新处方。从新处方的药物组成进行分析，口腔扁平苔藓前期以健脾利湿、清热解毒、活络止痛，后期以滋补肝肾、益气养阴之法治疗本病。方1治以滋阴养血、理气燥湿；方2治以清热养血、益肾活血；方3治以凉血滋阴、燥湿健脾；方4治以凉血活血、滋阴补肾；方5治以补气养血、活血燥湿。通过以上新方可以看出，治疗口腔扁平苔藓要标本兼顾，从其本虚标实的病因病机出发，以健脾益气、滋阴养血为主；兼以清热燥湿、活血化瘀之法。

4 结语

通过对口腔扁平苔藓药物频数分析、关联关系分析及复杂系统熵聚类分析，得出治疗口腔扁平苔藓用药组方的规律及可挖掘的新处方，可以发现，医家治疗口腔扁平苔藓常用当归、生地黄、甘草、茯苓等药物，前期以健脾利湿、清热解毒、活络止痛，后期以滋补肝肾、益气养阴治疗本病。选药多寒性、温性、平性，且归经多为脾经、心经、肝经、胃经、肾经；多选用生地黄—当归、黄芩—当归、牡丹皮—生地黄、白鲜皮—当归、白鲜皮—黄芩等药物组合。对单个药物组合的分析，可以发现其以燥湿清热、活血化瘀为主。通过以上新方可以看出，治疗口腔扁平苔藓要标本兼顾，从其本虚标实的病因病机出发，以健脾益气、滋阴养血为主，兼以清热燥湿、活血化瘀之法。通过此次文献研究，希望为中医治疗口腔扁平苔藓作出一定的贡献，对临床用药起到一定的借鉴价值。