32例参附注射液药品不良反应分析

李德兰 潘 兴2 杨梅君

1.云南省临沧市人民医院药剂科，云南 临沧 677000；2.云南省临沧市人民医院临床药学科，云南 临沧 677000

2018年10月中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会发布了《参附注射液急重症临床应用专家共识》[1]，共识中指出参附注射液具有改善体循环、改善微循环、保护脏器细胞、增强细胞免疫等作用机制，使其在心力衰竭、心源性休克、脓毒性休克、心搏骤停综合征、急性心肌梗死合并PCI术后、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等方面有较广泛的临床应用。文章分析参附注射液致新的和严重的药品不良反应，供临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本次研究对中国知网、维普、万方3个中文数据库进行检索，检索时间均为各数据库开始的可检索日期到2019年4月30日。为确保检索的全面性，以“参附注射液”、“致”、“引起”、“诱发”、“不良反应”、“过敏反应” 等为篇名或关键词进行检索。

1.2 纳入标准 ①根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[2]，评价为新的严重的药品不良反应。②一般信息齐全的个案或系列报告。③按照《药品不良反应报告和监测工作手册》[3]进行关联性评价，关联性为“可能及以上”的病例。④我院2012年1月1日至2019年4月30日上报国家药品不良反应监测中心并被评价为新的或严重的不良反应。

1.3 排除标准 排除患者性别、年龄、原患疾病、过敏史、药物剂量、发生时间、累及系统/器官及临床表现等信息有两项以上(含两项)记录不全的病例及涉嫌重复报道的病例和综述。

1.4 数据整理 使用EXCEL 2010将病例中患者的性别、年龄、原患疾病、过敏史、不良反应发生时间、用法用量、累及系统/器官、不良反应的处理及转归等信息进行统计整理。

2 结果

2.1 性别及年龄分布 经整理，共16篇文献23例个案符合要求，我院2012年1月1日至2019年4月30日共上报28例参附注射液不良反应，其中有9例被国家不良反应监测中心评价为新的或严重的不良反应。在32例新的及严重不良反应中，6例严重不良反应，26例新的不良反应。其年龄及性别分布见表1。

2.2 原患疾病及过敏史 32例患者原患疾病主要为心血管系统疾病(10例)，其次为骨关节系统(4例)，消化系统(3例)、呼吸系统(3例)和妇产系统疾病(3例)，神经系统、肿瘤、风湿免疫系统、血液系统疾病各2例，肾脏系统疾病1例。其中18例未提及过敏史(3例严重)，11例无明确药物过敏史(1例严重)，1例对青霉素，链霉素过敏(严重)，1例对青霉素过敏(严重)，1例对炎琥宁、磺胺、头孢类及复方氨林巴比妥药物过敏。

2.3 用法用量及溶媒 32例患者中，有3例用法用量及溶媒不详，剩余29例中，1例先静推20 mL(5%葡萄糖注射液20 mL稀释)，后静滴80 mL(5%葡萄糖注射液500 mL稀释)，其余均为静脉滴注给药；用量为20～100 mL；溶媒使用5%葡萄糖注射液(24例)和0.9%氯化钠注射液(3例)，未使用溶媒直接静脉滴注2例。用法用量及溶媒使用详见表2。

表1 患者性别、年龄分布 [例(%)]

注：*为严重不良反应。

备注：*为严重不良反应；GS 葡萄糖注射液；NS 氯化钠注射液。

2.4 不良反应发生时间 参附注射液致新的和严重不良反应发生时间多在30min以内，共24例(占75%)，其中严重5例；1～3 d内发生的有7例(精神症状和R-R延长)；7～10 d内发生的1例(严重肝损害)。

2.5 不良反应累及器官/系统及临床表现 参附注射液致新的和严重的不良反应主要累及系统/器官为神经系统、消化系统及全身性损害等，主要临床表现有胸闷、多语、烦躁、易激动、失眠、呕吐等。累及系统/器官及临床表现详见表3。

2.6 不良反应处理及转归经积极处理 本次分析病例均无死亡病例，19例在处理后30 min内缓解(3例严重)，4例在8 h内缓解(2例严重)，8例在1～3天内缓解，1例严重肝损害在停药40天后恢复。

表3 累及系统/器官及临床表现

备注：*为严重不良反应。

3 讨论

参附注射液是由红参、附片经工艺提取后制成的淡黄色或淡黄棕色的澄明液体[1]， 人参皂苷、生物碱、糖类、无机盐和氨基酸占其主要成分的95.83%[4]。其中人参皂苷的主要成分为人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rc，总含量为600～900 μg/mL；生物碱中苯甲酰新乌头碱、附子灵等含量较高，总含量为2～12 μg/mL[1]。其药品说明书不良反应提示偶有心动过速、过敏反应、皮疹、头晕头痛、呃逆、震颤、呼吸困难、恶心、视觉异常、肝功能异常、尿潴留等[5]。随着参附注射液用量的增多，临床发生了较多新的不良反应，也有过敏性休克等严重不良反应的报道。因此，医护人员在临床使用过程中应引起重视。

3.1 不良反应发生机制

3.1.1 过敏反应 中药注射剂发生过敏反应主要与致敏成分有关，同时与患者自身的免疫状态也有关系[6]。中药注射剂处方组方复杂，未能完全去除的大分子杂质在遇到电解质时会引起变性反应，容易引起输液反应。制剂中的添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂等都可能成为过敏原，从而诱发不同类型的变态反应[7]。目前中药注射剂的辅料中研究最为充分的致敏物质是聚山梨酯-80，参附注射液中含有该辅料可能是其发生过敏反应的重要影响因素[6]。同时含有苷类、生物碱类的注射剂因药值过低而发生浑浊也是引起过敏反应的原因[8]。白洋等[9]人对734例参附注射液疑似过敏反应的影响因素进行分析，发现参附注射液单次给药剂量越大，不合理联合用药越多，发生过敏反应的可能性越大。

3.1.2 神经系统 参附注射液的主要成分中，人参对神经系统有兴奋作用，可破坏其神经系统正常兴奋过程，出现兴奋超常现象，如失眠、烦躁不安；附片对中枢神经系统有先兴奋后麻痹作用，可致烦躁和神志模糊，两者的联合作用可能是参附注射液引发神经系统不良反应的原因[10]。

3.1.3 心血管系统 附片中的主要成分乌头碱对心脏有特殊的亲和力，首先乌头碱会直接损害心肌，引起能量代谢障碍，影响细胞膜对离子的转运，使相邻心肌间电活动失去同步性，易形成折返激动，从而引起严重心律失常[11]；其次乌头碱会强烈刺激迷走神经，使得节后纤维释放大量乙酰胆碱，窦房结的自律性和传导性降低，绝对不应期和相对不应期延长，心肌内异位节律点兴奋性增强，引起各种心律失常。同时，人参皂苷具有强心升压作用，乌头碱也会引起血压的明显升高，但参附注射液由于能增加冠脉血流，降低血黏度，减少血小板聚集，降低冠脉、脑和外周血管阻力，又有降压作用。患者出现血压异常可能与此有关[12]。

3.1.4 呼吸系统 乌头碱作用于神经系统及心血管系统后，通过兴奋迷走神经中枢，使迷走神经张力增高，支气管痉挛，诱发呼吸道症状[13]。

3.1.5 消化系统及其他消化系统 不良反应的发生考虑与乌头碱中毒有关[14]，乌头碱中毒在消化系统的表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。参附注射液导致肝功能严重损害的机制目前尚不清楚，相关文献及说明书也无描述，在伴心力衰竭时要特别谨慎[15]。其引起的双下肢疼痛伴震颤的机制也不明确，可能也与乌头碱的毒性有关[16]。

3.2 合理用药 建议鉴于参附注射液已发生的新的及严重的药品不良反应，建议临床在应用时应注意以下几个方面：①严格按适应症辩证给药，严禁无适应症用药;②用药前详细询问过敏史，过敏体质者应慎用或严密监护下使用;③临床应用时，稀释后放置时间不宜超过4 h，稀释后及使用前应对光检查，如出现浑浊或沉淀等不得使用。滴速不宜过快，儿童及老年患者以20～40滴/min为宜，成年人以40～60滴/min为宜。输注前后，用适量稀释液对输液管进行冲洗，避免输液前后的两种药物在管道内混合。一般连续使用不宜超过20 d;④静滴初始30 min内应加强监护;⑤临床科室应配备抢救用药，如肾上腺素、多巴胺、地塞米松、异丙嗪等，保证在发生严重不良反应时能立即抢救。