低分子肝素皮下注射辅助治疗AECOPD的疗效

孙瑜，赵正宇，李向晖

（平湖市第一人民医院，浙江 平湖 314200）

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是呼吸内科常见疾病，与机体受寒、感染、化学性烟雾刺激等关系密切，以持续存在且进行性的呼吸道气流受限为主要病理特征，部分还伴随气管高反应性，短时间内表现出咳嗽、气短、喘息甚至发热等症状，对患者全身系统、心理健康均有较大影响[1-2]。目前，临床上主要采用机械通气联合抗感染、抗炎等治疗[3]。近年来相关研究[4]表明，AECOPD患者在常规治疗的基础上加用低分子肝素等抗凝药物可有效减少血栓，对患者预后具有积极作用。本研究将讨论低分子肝素皮下注射辅助治疗AECOPD，探讨其在改善患者血气、肺功能、炎症因子等方面的作用，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月-2018年9月本院AECOPD患者92例，纳入标准：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南（2013年修订版）》[5]中关于AECOPD的诊断标准；（2）患者脑神经功能完好。排除标准：（1）合并糖尿病、严重心脑血管疾病，肝、肾功能异常；（2）合并肺栓塞、哮喘等其他肺部疾病；（3）存在严重凝血功能障碍或患有其他出血性疾病；（4）存在活动性消化道溃疡、出血倾向的器官损伤患者；（5）近期接受过抗凝药物治疗患者；（6）近期接受过手术治疗或者合并恶性肿瘤患者；（7）对低分子肝素存在过敏或者禁忌证。按随机数字表法将92例AECOPD患者分成对照组和肝素组，每组46例。经统计学分析处理，两组性别构成、年龄、病程以及体质量指数（BMI）、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）基础资料比较差异无统计学意义（P>0.05），详见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过且患者知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 两组入院后均立即卧床休息，接受营养支持；对照组接受AECOPD常规治疗，主要包括低流量吸氧、抗感染药物、化痰、抗炎、支气管扩张剂以及糖皮质激素等治疗，必要时给予无创呼吸机辅助通气治疗。肝素组在对照组治疗基础上采用低分子肝素治疗（河北常山生化药业股份有限公司；国药准字H20063910）4100IU，腹部皮下注射，1次/d，连续治疗7天为1个疗程。

1.3 观察指标 （1）血气分析。利用血气分析仪检测两组治疗前、治疗1个疗程时动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、血氧分压（PaO2）、氧饱和度（SaO2）变化。（2）肺功能。利用肺功能仪检测两组治疗前、治疗1个疗程后第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及 FEV1/FVC。（3）炎症因子。抽取两组治疗前、治疗1疗程后清晨空腹动、静脉血，利用全自动血气分析仪检测两组血清白细胞介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）水平。（4）呼吸情况。 通过呼吸困难量表（mMRC）评分[6]评估两组治疗前、治疗1个疗程后的呼吸情况，mMRC量表评分为0-4分，得分越高，表示患者呼吸困难越严重。（5）治疗安全性。记录两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0对所有数据进行统计学处理，计量资料用（±s）表示，采用 t检验；计数资料用百分率表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 血气分析 治疗前，两组PaCO2、PaO2以及SaO2比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1个疗程后两组PaO2、SaO2均较治疗前升高，PaCO2均较治疗前降低，其中肝素组PaO2、SaO2明显高于对照组，PaCO2明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。 详见表 2。

2.2 肺功能 治疗前两组FEV1、FVC以及FEV1/FVC比较差异无统计学意义（P>0.05）；一个疗程后，两组FEV1、FVC以及FEV1/FVC均较治疗前升高，其中肝素组上述各项指标均明显高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。详见表3。

2.3 炎性因子 治疗前两组IL-6、CRP、TNF-α比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗1个疗程后两组IL-6、CRP、TNF-α水平均较治疗前降低，且肝素组IL-6、CRP、TNF-α水平均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。详见表4。

2.4 呼吸情况 治疗前，两组mMRC评分比较，差异无统计学意义 （P>0.05）；治疗1个疗程后，两组mMRC评分均较治疗前降低，且肝素组mMRC评分低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表5。

表2 两组治疗前后血气分析比较（±s）

表2 两组治疗前后血气分析比较（±s）

与对照组比较*P<0.05，与治疗前比较△P<0.05

组别 n PaCO2（mmHg） PaO2（mmHg） SaO2（%）治疗前 1个疗程后 治疗前 1个疗程后 治疗前 1个疗程后肝素组 46 56.6±9.3 47.4±4.8*△ 68.8±8.0 80.2±6.8*△ 84.0±5.6 96.3±1.8*△对照组 46 56.7±9.1 50.6±3.6△ 67.9±7.9 76.5±7.5△ 84.2±5.4 95.8±2.0△images/BZ_23_592_1996_632_2046.pngimages/BZ_23_1109_1996_1174_2046.pngimages/BZ_23_1660_1996_1726_2046.pngimages/BZ_23_2205_1996_2226_2046.png

表3 两组治疗前后肺功能比较（±s）

表3 两组治疗前后肺功能比较（±s）

与对照组比较*P<0.05，与治疗前比较△P<0.05

组别 n FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%）治疗前 1个疗程后 治疗前 1个疗程后 治疗前 1个疗程后肝素组 46 1.02±0.24 1.78±0.29*△ 1.67±0.43 2.26±0.71*△ 60.83±5.66 79.33±6.72*△对照组 46 1.04±0.21 1.36±0.27△ 1.68±0.44 1.82±0.52△ 61.37±5.28 70.31±6.54△images/BZ_23_592_2450_632_2500.pngimages/BZ_23_1109_2450_1175_2500.pngimages/BZ_23_1660_2450_1726_2500.pngimages/BZ_23_2205_2450_2226_2500.png

表4 两组治疗前后血清炎性因子症比较（±s）

表4 两组治疗前后血清炎性因子症比较（±s）

与对照组比较*P<0.05，与治疗前比较△P<0.05

组别 n IL-6（ng/L） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治疗前 1个疗程后 治疗前 1个疗程后 治疗前 1个疗程后肝素组 46 117.67±18.74 36.36±20.33*△ 25.56±3.59 6.31±1.40*△ 1.56±0.16 1.03±0.22*△对照组 46 115.38±19.95 48.98±9.54△ 25.62±4.61 5.53±1.58△ 1.50±0.20 1.24±0.17△images/BZ_23_592_2897_632_2947.pngimages/BZ_23_1109_2897_1175_2947.pngimages/BZ_23_1660_2897_1726_2947.pngimages/BZ_23_2205_2897_2226_2947.png

表5 两组治疗前后mMRC评分对比（±s，分）

表5 两组治疗前后mMRC评分对比（±s，分）

与对照组比较*P＜0.05，与治疗前比较△P＜0.05

组别 n 治疗前 1个疗程后肝素组 46 2.98±0.51 1.88±0.64*△对照组 46 3.01±0.53 2.25±0.73△

2.5 不良反应 治疗期间肝素组有4例低分子肝素注射部位出现皮下出血，2例牙龈出血，但不影响治疗。治疗期间两组均未见明显不良反应发生。

3 讨论

既往研究指出[7]，血栓形成以前，患者体内就已经处于“血栓前的病理状态”。AECOPD患者因自身长期低氧、继发感染、高碳酸血症或者红细胞增多等，使血管内皮损伤而进入血栓前状态，而血栓前状态又会加重患者的炎症，最终引起血栓性并发症，增加患者死亡风险。

近期许多学者提出，AECOPD患者在常规治疗基础上加用抗凝治疗，不但可以有效降低患者血栓发生风险，还对患者炎症反应有较好地控制，保护血管内皮，改善预后[8]。低分子肝素是一种生理性抗凝剂，其分子量较小，并且具有强效抗血栓能力与改善患者机体高粘滞与高凝状态的作用，在预防与分解血液栓塞、减少心脑血管事件等方面具有一定的疗效。研究显示[9]，炎症反应在AECOPD病程进展过程中具有重要作用。炎性因子刺激可诱导IκB磷酸化，NF-κBp65活化转运至核内，促进下游炎症因子的表达，而促炎因子增加又能进一步激活NF-κB对气道、肺实质的炎性反应产生级联放大效应，导致气道重塑及肺实质的破坏。此外，炎性反应破坏血管内皮功能，影响血液流变学，导致血液高凝状态，血栓形成风险增加。低分子肝素还能竞争性地结合P-选择素与L-选择素，从而对自身炎症级联反应进行调节，阻止了白细胞粘附活化，发挥抗炎功效，使患者体内炎症因子释放量减少，进而降低炎症因子大量分泌而对肺组织造成的损伤，保护肺功能[10]。本研究结果显示，接受低分子肝素辅助治疗的肝素组治疗后的IL-6、CRP、TNF-α水平较治疗前降低且明显低于对照组，说明低分子肝素能有效改善AECOPD患者的机体炎症反应。

AECOPD患者由于自身炎症介质大量释放，会引起肺损伤加重，从而使肺功能严重降低，而血气分析则常应用于呼吸困难鉴别、呼吸衰竭鉴别以及昏迷鉴别诊断等，是一种能够直接反映人体肺换气功能与机体酸碱平衡状态的检测手段，广泛应用于鉴别AECOPD患者呼吸功能状态。本研究结果显示，接受低分子肝素辅助治疗的肝素组治疗后的PaO2、SaO2、FEV1、FVC 以及 FEV1/FVC 均较治疗前升高且明显高于对照组，PaCO2较治疗前降低且低于对照组，患者mMRC评分低于对照组，提示低分子肝素应用于AECOPD辅助治疗能够明显改善患者肺功能、血氧情况与呼吸状态，可能与低分子肝素改善机体炎症反应有关。另外，低分子肝素还可以使外周组织对氧的获取与利用的能力得以提高，改善微循环[11]，进而使微血管收缩、支气管痉挛情况得以缓解，最终使患者自身低氧血症、肺通气情况明显改善，增强心肺功能[12]。

低分子肝素治疗本身容易导致出血，本研究中肝素组有4例低分子肝素注射部位出现皮下出血，2例出现牙龈出血，均不影响治疗；治疗期间两组均未见明显不良反应发生，表明低分子肝素较为安全，应用于AECOPD患者能够改善患者血气状态、肺功能、改善炎症反应及呼吸困难，并且不增加不良反应，在临床上具有较高的应用价值。