CT纹理分析联合机器学习对椎体隐匿性骨折辅助诊断价值初探

彭云， 王猛， 刘畅， 贾宏茹， 吴晶涛， 罗先富*

(1.中南大学 湘雅二医院 影像科， 湖南 长沙 410011； 2.扬州大学 临床医学院 江苏省苏北人民医院 影像科， 江苏 扬州 225001； 3.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院 北京协和医院肿瘤医院 深圳医院， 广东 深圳 518116)

椎体隐匿性骨折，又称微骨折或骨挫伤，是指直接或间接机械暴力作用下骨小梁压缩或中断，引起松质骨内局限性出血或水肿，但并未发生骨皮质断裂及移位的骨折[1].近年来，由于骨质疏松发病率的升高，轻微外伤导致的椎体隐匿性骨折日渐增多，但轻微外伤后椎体形态完整，常规X线、CT检查难以对其进行诊断，导致最佳治疗时间延误，可能引起骨折椎体或邻近椎体的二次损伤[2-3].因此，对椎体隐匿性骨折进行早期、准确的诊断非常重要.

磁共振脂肪抑制成像能够同时显示椎体的形态及骨挫伤，是目前诊断椎体隐匿性骨折的金标准[4]，但该技术扫描时间长、费用较高，难以在急诊中常规应用，此外，部分复杂创伤性患者不适于进行磁共振成像检查.双能CT虚拟去钙技术可检出骨髓水肿，从而降低椎体骨折的漏诊率，但双能CT机器昂贵，难以普及运用，且需要特殊的后处理技术[5-6].纹理分析技术能够提取图像中的肉眼无法识别的纹理特征，客观地评估病变组织和正常组织的同、异质性[7]，在肌骨系统中亦可用于椎体形态及微结构的评估[8-9].多层感知模型是机器学习的一种常用算法，可通过对一组事件结局已知的训练数据(如良性或恶性肿瘤图像)进行学习，建立模型，并根据学习结果对新的数据进行预测(如分析另外一张新的图像为良性还是恶性肿瘤的表现).因此本研究以MR为参考标准，对椎体CT图像进行纹理特征提取和筛选，采用深度学习多层感知模型进行建模和训练，旨在研究基于CT图像纹理分析的人工智能方法，提高椎体隐匿性骨折检出率的可行性.

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究通过医院伦理管理委员会批准.回顾性分析2017年1月至2018年12月期间来苏北人民医院就诊的隐匿性胸/腰椎骨折病例，每例入选患者选择一个骨折椎体纳入实验组，一个相邻正常椎体纳入对照组.按照胸椎(T1-T10)、胸腰椎交界处(T11-L1)、腰椎(L2-L5)将椎体分为3个部位，同一患者骨折椎体与正常对照椎体均位于同一部位.纳入标准：(1)两名影像诊断医师(工作年限分别为10年和20年)，根据Genant半定量法[10]，将CT图像上椎体塌陷高度<20%、MRI检查有骨髓水肿的椎体诊断为椎体隐匿性骨折，诊断结果不一致时经讨论达成一致；(2)椎体CT检查48 h内，行相应MRI检查；(3)同一部位相邻椎体中有至少一个正常椎体;(4)无骨肿瘤、骨囊肿、转移瘤、椎体骨折病史等可能影响椎体形态的基础疾病.排除标准：(1)椎体明显压缩变形，根据Genant半定量法，CT图像上椎体塌陷高度≥20%(I级及以上);(2)CT检查48 h内未行相应MRI检查;(3)患者有恶性肿瘤病史或目标椎体有其他可能导致椎体微结构变化的疾病(如骨囊肿、许莫氏结节等)；(4)骨折椎体同一部位的相邻椎体中无正常椎体.

1.2 CT及MR成像

所有患者均进行多层螺旋CT检查与MR检查.CT扫描采用64排螺旋CT(LightSpeed 64 slice、Discovery CT750 HD，GE 公司)采集CT图像，患者仰卧，扫描范围根据临床需要确定，轴位薄层图像层厚1.25 mm，层间距1.25 mm，扫描管电压120 kVp，管电流300～350 mAs，所有CT扫描轴位薄层图像导入工作站(AW 4.5，GE 公司)，进行矢状位图像重建，重建层厚1.25 mm，层间距1.25 mm.

MR扫描采用1.5 T (SIGNATMArtist， GE公司)与3.0 T(DiscoveryTMMR750，GE公司)两种扫描设备.采用脊柱专用线圈，扫描范围根据需要确定.扫描序列包括矢状位T1加权像、T2自旋回波序列以及短时反转恢复(short time inversion recovery，STIR)序列.1.5T MR STIR序列扫描参数如下：TR 3 300～3 740 ms，TE 42 ms，TI 150 ms；扫描层厚4 mm，层间距0.4 mm.3.0 T MR扫描参数如下：TR 3 300～4 000 ms，TE 50 ms，TI 170 ms；扫描层厚4 mm，层间距0.4 mm.

1.3 图像分析

采用ITK-Snap软件(University of Pennsylvania，V3.6.0)勾画感兴趣区域(region of interest，ROI).①以椎体MR矢状位脂肪抑制序列STIR图像为参考标准(图1a)，结合MR矢状位其他序列与轴位图像确认椎体骨折部位,在椎体CT矢状位重建图像上勾画正常椎体(图1b，绿色区域)与骨折椎体(图1b，红色区域)；②参考MR及CT矢状位图像，在隐匿性骨折椎体含骨髓水肿的轴位CT层面画取轴位ROI(图1c)；③根据骨折椎体骨髓水肿层面，选择正常椎体相应轴位层面进行勾画(图1d).勾画ROI时避开血管、椎间盘、椎体附件等组织，沿骨皮质内缘2 mm进行画取.

图1 感兴趣区域(ROI)勾画示意图

1.4 CT纹理特征的提取

采用A.K.软件(artificial intelligent kit，GE 公司)依次对椎体CT矢状位图像纹理特征及轴位图像纹理特征进行提取.为保证所有图像像素的一致性，将矢状位及轴位CT图像与所勾画ROI图像依次进行体素标准化处理，然后采用灰度直方图、灰度共生矩阵、游程长度矩阵以及灰度及带矩阵4种方法提取椎体的纹理特征.

1.5 统计分析

纹理特征的筛选及机器学习建模统计分析采用A.K软件：将实验组与对照组椎体分别按7∶3的比例分为训练组与验证组，其中训练组用于纹理特征的筛选及模型的建立，验证组用于判断模型的诊断效能.对训练组参数进行单因素方差分析与M-W秩和检验选取实验组与对照组间有显著性差异的参数，采用Spearman秩相关分析去除剩余中相关性强的冗余参数.对训练组筛选出来的参数采用多层感知模型机器学习方法进行学习、建模，采用验证组对模型的诊断效能进行验证，获得训练组与验证组的受试者曲线下面积(AUC).为评估椎体部位对正常或隐匿性骨折椎体纹理特征的影响，按胸椎、胸腰交界处及腰椎3个区域将正常及骨折组的椎体分组，采用非参数Kruskal-Wallis H检验分别对正常及骨折组中3组的矢状位及轴位CT参数依次进行比较.

2 结果

2.1 病例资料

收集椎体隐匿性骨折共计115例，其中15例因骨折椎体同一部位无相邻正常椎体排除，14例因椎体有骨肿瘤病史、椎体骨折病史、骨囊肿及许莫氏结节排除，2例因在椎体CT检查超过48 h后行MR排除.最终共计84例患者纳入研究，其中男性28例(33.3%)，女性56例(66.7%)，平均年龄(58±13)岁.84例患者中38例(45.2%)有轻微外伤史，46例(54.8%)无明显外伤史.84例隐匿性骨折椎体中，最初CT诊断为正常的有43例(51.20%)，诊断为可疑骨折的有18例(21.43%)，诊断为骨折的23例(27.37%).

每例患者各取一隐匿性骨折椎体及邻近正常椎体纳入实验组及对照组，共计84个骨折椎体与84个正常椎体，按照胸椎(T1-T10)、胸腰椎交界处(T11-L1)、腰椎(L2-L5)将椎体分为3个部位，其中胸椎6对(7.14%)，胸腰椎交界处52对(61.91%)，腰椎26对(30.95%).

2.2 CT纹理特征的提取及筛选结果

CT矢状位纹理特征提取过程：对84例患者骨折椎体与邻近正常椎体正中矢状位CT图像的纹理参数进行提取，每个椎体获得63个纹理参数.按7∶3分组后对椎体进行分组后，训练组内骨折椎体与正常椎体各58个，验证组各26个.纹理特征筛选过程如下：采用单因素方差分析与M-W秩和检验，排除57个参数；经spearman相关分析，排除1个参数.最后获得正常组与骨折组有差异特征共5个：最低密度值、能量、峰度、低密度增强值、Hara方差.各参数呈非正态分布，以中位数表示，具体见表1.

表1 椎体CT矢状位图像纹理参数筛选结果Table 1 The selection results of sagittal image texture parameters of vertebral body CT

CT轴位纹理特征提取过程：对84例患者骨折椎体与邻近正常椎体CT轴位图像的纹理参数进行提取，每个椎体获得63个纹理参数.按7∶3分组后对椎体进行分组后，训练组内骨折椎体与正常椎体各58个，验证组各26个.训练组纹理特征筛选过程如下：采用单因素方差分析与M-W秩和检验，排除54个参数；经spearman秩相关分析，排除3个参数.最后获得正常组与骨折组有差异特征共6个，分别为均值、能量、均质性、偏度、范围、区域百分比.各参数呈非正态分布，以中位数表示，具体见表2.

表2 椎体CT轴位图像纹理参数筛选结果Table 2 The selection results of axial image texture parameters of vertebral body CT

2.3 机器学习多层感知模型的建立及验证

基于椎体CT矢状位图像纹理特征，对训练组筛选出的5个纹理参数采用多层感知模型进行建模，所得AUC为1.00，采用验证组对其诊断效能进行验证，所得AUC为0.84(图2A).基于椎体CT轴位图像纹理特征，对训练组筛选出的6个纹理参数采用多层感知模型进行建模，所得AUC为1.00，采用验证组对其诊断效能进行验证，所得AUC为0.85(图2B).

图2 椎体隐匿性骨折诊断模型的ROC曲线下面积

2.4 部位对椎体建模参数的影响

无论在正常组还是隐匿性骨折组中，胸椎、胸腰椎交界及腰椎3个部位的轴位及矢状位CT纹理参数均无统计学差异.

3 讨论

由于成像速度快、可进行多平面图像重建等优势，CT已成为骨折诊断的常用方法.通过外伤史及椎体形态学变化(如椎体局部塌陷、骨皮质或骨纹理的中断以及异常密度影)，CT能够对大部分椎体骨折进行确诊.但由于隐匿性椎体骨折形态变化小，而且通常无严重外伤史，仅依靠常规CT检查容易漏诊.

纹理分析能够将图像信息转化为定量数据，通过客观参数展现出肉眼所不能观察到的信息.目前，该技术已经应用于良、恶性占位的鉴别、肿瘤分级以及肌骨系统骨质分析中[11-12].TABARI[13]对神经性厌食症患者椎体骨质特征进行提取，发现纹理参数能够反映椎体骨质结构的完整性；NARDONE[14]发现骨质纹理特征能够预测放射性骨折.本研究认为隐匿性骨折发生后，虽然椎体骨皮质未明显断裂，但骨松质内骨小梁等微结构会有所改变，这些微小结构的变化虽然难以被肉眼发现，但对椎体纹理特征进行提取及分析，可获得反映骨松质形态变化的特征性参数.

CT 纹理分析主要包含3个阶段的统计参数，灰度直方图提取出的参数属一阶统计量，主要描述每种灰度值出现的频数，包括熵、均值、标准差、偏度、峰度、能量、范围等[15].灰度共生矩阵与游程长度矩阵参数均为二阶统计量，前者反映图像在方向、相邻间隔、变化幅度及快慢上的综合信息；后者可表达各像素与其相邻像素的空间关系[16].灰度及带矩阵属于高阶统计量，能够表明区域内强度的变化或同质区域的分布情况.本研究采用上述4种方法提取椎体纹理特征，筛选后发现隐匿性骨折椎体与正常椎体的最低密度值、能量、峰度、低密度增强值、Hara方差5个CT矢状位参数及均值、能量、均质性、偏度、范围、区域百分比6个CT轴位参数差异无统计学意义.矢状位参数中，能量、Hara方差均可评估图像灰度分布的均匀性，能量属灰度直方图参数，衡量CT图像中灰度值频数分布的均匀性，而Hara方差属于灰度共生矩阵参数，能够反映图像中灰度变化幅度、快慢等的均匀性，隐匿性骨折组的能量及Hara方差均高于正常组，提示隐匿性骨折椎体正中矢状位图像的均匀性差.峰度值表明相对于正态分布，CT图像灰度频数重尾或轻尾分布的度量，当该值为负数时，提示分布曲线较为陡峭.本研究中，正常组的峰度为正值，隐匿性骨折组的峰度为负值，提示骨折椎体CT图像的灰度频数分布与正态分布差异较大，曲线较陡，这可能与椎体骨质轻微移位、重叠，导致拥有较高灰度的体素增多有关.此外，本研究中正常椎体与骨折椎体的最低密度值均为负值，这可能与隐匿性骨折好发于有骨质疏松的老年人有关，骨质疏松致使钙质减少，椎体骨质中可出现含脂肪的极低密度区，对应于最低密度值的负值.骨折组的最低密度值及低密度增强值均高于正常组，提示发生隐匿性骨折后，椎体发生骨髓水肿，水分弥漫于椎体之中，使得部分极低密度区域的密度增高，进而导致最低密度值及低密度增强值的升高.轴位参数中，均值代表图像灰度的均值，均质性表明图像灰度分布的均匀性，偏度表明灰度左右尾的不对称程度，范围表示灰度的大小范围，区域百分比代表图像中均质带的均匀性[17].本研究发现骨折组的均值、区域百分比及均质性高于正常组，这提示在正常的椎体中，有较水肿密度更低的区域，并且呈不均匀分布，这可能与骨质疏松的基础疾病有关.而骨折椎体中，骨髓水肿充填部分极低密度区，提高了极低密度区的灰度，使灰度分布更均匀.结果显示正常组与骨折组的偏度均为正值，且骨折组偏度高于正常组，正常椎体中由于高密度骨质较多，骨髓等软组织相对较少，因此灰度直方图呈右偏分布，骨折后，骨髓水肿使得部分极低密度区域密度增高，骨质重叠使得高密度区域密度更高，右偏程度增加，偏度上升.

机器学习是统计学与人工智能的一个分支，该技术将数字化数据、计算机极快的运算能力与精细的统计学模型相互结合，通过在计算机内对已知训练组数据进行学习即可建立预测模型，并应用该模型对后续数据进行分类，具备高效率、低消耗、较高准确性等优势[18].自20世纪50年代以来，科学家已开发出许多机器学习算法，如支持向量机、随机森林、决策树、多层感知等模型.目前，基于影像学纹理分析的深度学习方法已在心血管疾病、肝脏疾病分析中有所应用[19-20].然而在肌骨系统方面，深度学习建模的使用较少.多层感知模型属于多层前馈神经网络，应用范围较广、处理速度快[21].本研究利用多层感知模型对训练组纹理参数进行学习、建模后，发现轴位参数与矢状位参数的诊断效能均较好，明显高于放射科医师基于常规CT图像的诊断效率.MUEHLEMATTER等[22]采用多层感知模型结合纹理分析对功能不全性椎体骨折进行诊断，发现二者结合能够较为准确的鉴别出正常椎体与骨折椎体，本研究与其结论大致相符，但所建模型诊断效能较前者稍低(0.85∶0.95)，这可能与MUEHLEMATTER研究中提取常规骨折椎体纹理而本研究注重于隐匿性骨折椎体有关，即本研究中隐匿性骨折椎体形态破坏较普通椎体轻，在CT图像上骨折椎体的变化小，因此提取出来的实验组纹理参数与正常椎体参数差异较小.此外，与MUEHLEMATTER比较，本研究不仅对椎体正中矢状位参数进行了提取，还对轴位参数进行了提取分析，发现轴位纹理参数所建模型AUC略高于矢状位(0.85∶0.84)，这与诊断工作中矢状位图像判断椎体骨折有优势不同，可能原因是轴位ROI的勾画选自MRI证实为有骨髓水肿的层面上，骨质破坏相对显著.因此，在后续采用深度学习判定椎体隐匿性骨折过程中，应注重椎体轴位像的作用.本研究还对胸椎、胸腰交界处及腰椎3个部位的正常椎体及骨折椎体参数分别进行了对比，发现无论在正常组还是骨折组，三个部位的轴位及矢状位纹理参数差异无统计学意义.这与MANNIL[9]的结果略有不同，该研究发现不同部位正常椎体的部分参数有差异，这可能该研究广泛包含了各个年龄段的受试者，而本研究中患者主要为老年人，大部分患者均有骨质疏松，椎体形态及受力情况较为一致有关.

本研究存在一定的局限性：(1)本研究仅对椎体CT轴位及矢状位平面的二维图像纹理特征进行了提取、分析，未提取冠状位及三维容积CT纹理进行分析；(2)本研究样本量较小，入组患者大部分为老年人，缺少青少年样本入组，可能导致实验结果存在一定误差；(3)本研究已将所有存在已知疾病(如骨肿瘤、骨囊肿等)的椎体排除，但是一些其他未知疾病也可能引起骨小梁微结构的变化，导致纹理特征的改变.

总之，本实验通过CT纹理分析技术获取椎体的骨质纹理特征，结合机器学习方法建立了隐匿性骨折的多层感知诊断模型，初步证实了该模型的诊断效能和价值.期望扩大样本进一步深入研究，有望建立基于CT图像的智能辅助诊断系统，从而提高椎体隐匿性骨折检出率，为病人临床诊断及制定治疗方案提供客观依据.