恩杂鲁胺用于前列腺癌安全性的Meta分析

马杰锋，栗 敏，管庆军，单中杰

(郑州人民医院，河南 郑州 450000)

前列腺癌是发达国家男性中最常见的癌症之一，前列腺癌的治疗对人民造成了巨大的经济负担[1]。最近几年，我国前列腺癌的发病率也有明显上升。前列腺癌的进展主要是由雄激素(睾酮)以及雄激素信号转导通路主导[2]，研究证明大多数前列腺癌细胞对雄激素去势治疗(ADT)是敏感的[3]，这使得ADT成为晚期前列腺癌患者的一线治疗方法[4，5]。然而，有研究指出ADT只是轻微提高了患者生存率，三分之一的患者会复发并最终发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[6]。CRPC的患者通常接受紫杉类化疗药物治疗，如多西他赛或卡巴他赛联合强的松[7]。以上的传统治疗方法被报道只能延长患者2个月的生存期[8]，并且会导致紫杉类化疗药物的耐药性[6]。因此，发明治疗CRPC的新方法和新药物对于提高患者生存率尤为重要。恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)作为一种口服的针对雄激素受体信号通路的新药，可竞争性抑制雄激素受体(AR)的结合，AR核移位以及与DNA的相互作用[9]。与之前临床应用的抗雄激素药物如比卡鲁胺，恩杂鲁胺与雄激素受体的亲和力高5～8倍[10]。因此，于2012年8月31日恩杂鲁胺获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，适应用于经多西他赛治疗无效的CRPC。2014年9月10日FDA补充批准恩杂鲁胺成为未接受化疗的CRPC患者的一线用药。

随着恩杂鲁胺越来越广泛地应用于临床，观察到一系列的不良反应，如疲劳、潮热、腹泻、头痛、高血压、肌肉骨骼痛等。如何解决和避免这些不良反应，提高患者的生存质量，就成为了大家关注的焦点。因此，我们荟萃分析了多项临床试验的不良反应，全面评估了恩杂鲁胺的安全性，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略本次系统评价严格运用Cochrance Handbook 5.0 质量评价方法运用网络检索了多个网络在线数据库，包含PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库，检索时限均为从建库至2019年9月。中文检索词：“前列腺癌”、“恩杂鲁胺”、“随机对照试验”、“雄激素阻断疗法”；主要英文检索词是 “enzalutamide”、“MDV3100”、“androgen deprivation therapy”、“prostatic cancer”、“randomized controlled trial”。运用逻辑符和范围限定符等制定检索模式。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：①研究类型为随机对照试验(RCT)；②干预方式：试验组为恩杂鲁胺治疗前列腺癌，对照组为使用安慰剂治疗前列腺癌；③研究包含不良反应情况的记录。排除标准：①研究对象非前列腺癌患者：②非RCT文章；③个案报道、文摘或综述类文章；④非中、英文文献：⑤无对照组实验数据。

1.3 文献筛选与数据提取文献筛选由两名研究人员独立按照制定的纳入与排除标准进行。任何分歧均由另一位研究人员决定取舍。数据提取的内容：纳入文献的年份、作者、受试人数、干预措施、疗程和主要结局指标，必要时向作者发E-mail咨询文献未提及的数据指标。

1.4 方法学质量评价纳入的文献的质量评价由2名研究人员使用Jadad量表[11]从随机方案及其隐藏、盲法、退出与失访病例的原因和例数这三方面进行评价。采用0～5分计分法，≤2 分认定为低质量研究，≥3分则认为质量较高。同时利用 Cochrane 系统评价指导手册 5.0 版推荐的风险偏倚评估工具对纳入研究进行评估。

1.5 统计学方法本次研究采用RevMan5.3版统计学软件进行Meta分析。计算RR和95%可信区间(CI)。按不良反应严重程度分级，对严重不良反应进行单独分析。检验纳入研究的异质性，如异质性较大(I2>50%，P< 0.1)，则采用随机效应模型；如异质性较小(I2≤50%，P≥0.05)，则采用固定效应模型，最后绘制森林图。最后用漏斗图评价纳入研究的偏倚风险。

2 结果

2.1 纳入文献的筛选文献筛选过程的流程图如下所示。我们最初在中英文数据库中检索出共213篇可能相关的文章，排除了103篇重复的文献后，剩下110篇。按照纳入标准和排除标准，阅读文献的标题和摘要，排除了103篇论文，剩下7篇文献进行全文阅读评估。在这7项研究中，严格按照制定的标准排除了3篇，最终4项RCT研究符合要求，共5455例前列腺癌患者，并被纳入最终分析。纳入研究的Jadad评分均≥3分，为高质量研究。见表1。

图1 恩杂鲁胺治疗前列腺癌安全性的系统评价研究文献筛选流程图

2.2 疲劳共有4项RCT[12～15]报道了各级别疲劳现象的发生情况，各项研究之间有显著的异质性(I2=87%，P< 0.001)。使用随机效应模型进行Meta分析，恩杂鲁胺组共3173例(58.2%)，安慰剂组共2282例(41.8%)。恩杂鲁胺组各级别出现疲劳994例，发生率31.3%；安慰剂组486例，发生率21.3%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.47，95% CI：1.12～1.94，P= 0.006)，见图2a。

2.3 潮热共有4项RCT[12～15]报道了患者各级别潮热的发生情况，各项研究之间有明显的异质性(I2=82%，P= 0.001)。使用随机效应模型进行Meta分析，恩杂鲁胺组共3173。例(58.2%)，安慰剂组共2282例(41.8%)。恩杂鲁胺组患者出现各级别潮热595例，发生率18.8%；安慰剂组270例，发生率11.8%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.74，95% CI：1.25～2.41，P= 0.001)，见图2b。

2.4 腹泻4项RCT[12～15]报道了患者出现各级别腹泻的发生情况，各项研究之间无明显异质性(I2=0%，P= 0.82)。使用固定效应模型进行Meta分析，恩杂鲁胺组共3173例(58.2%)，安慰剂组共2282例(41.8%)。恩杂鲁胺组患者出现各级别腹泻438例，发生率13.8%；安慰剂组267例，发生率11.7%。差异无统计学意义(RR=1.13，95% CI：0.98～1.31，P= 0.08)，见图2c。

表1 纳入研究的基本特征

ECOG PS：美国东部肿瘤协作组体力评分；NA：文献中未统计或未具体描述

图2 恩杂鲁胺治疗前列腺癌不良反应的Meta分析森林图 a.疲劳；b.潮热；c.腹泻；d.头痛

2.5 头痛有3项RCT[12～14]的患者出现各级别头痛，各项研究之间无明显异质性(I2=1%，P= 0.36)。使用固定效应模型进行分析，恩杂鲁胺组共2601例(60.4%)，安慰剂组共1708例(39.6%)。恩杂鲁胺组的患者出现各级别头痛269例，发生率10.3%；安慰剂组102例，发生率6.0%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.77，95% CI：1.42～2.22，P< 0.00001)，见图2d。

2.6 肌肉骨骼痛有3项RCT[12，13，15]的患者出现各级别肌肉骨骼痛，各项研究之间无明显异质性(I2=0%，P= 0.74)。使用固定效应模型进行分析，恩杂鲁胺组共2243例(55.2%)，安慰剂组共1817例(44.8%)。恩杂鲁胺组的患者出现各级别肌肉骨骼痛322例，发生率14.6%；安慰剂组198例，发生率10.9%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.32，95% CI：1.12～1.56，P= 0.0009)，见图3a。

图3 恩杂鲁胺治疗前列腺癌不良反应的Meta分析森林图 a.肌肉骨骼痛；b.高血压；c.虚弱乏力；d.心血管事件

2.7 高血压有3项RCT[12～14]的患者出现各级别高血压，各项研究之间有明显异质性(I2=74%，P= 0.02)。使用随机效应模型进行Meta分析，恩杂鲁胺组共2373例(55.8%)，安慰剂组共1883例(44.2%)。恩杂鲁胺组的患者出现各级别高血压277例，发生率11.7%；安慰剂组92例，发生率4.9%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=2.23，95% CI：1.40～3.54，P= 0.0007)，见图3b。

2.8 虚弱乏力有3项RCT[12～14]的患者出现各级别虚弱乏力情况，各项研究之间无明显异质性(I2=0%，P= 0.42)。使用固定效应模型进行Meta分析，恩杂鲁胺组共2373例(55.8%)，安慰剂组共1883例(44.2%)。恩杂鲁胺组的患者出现各级别虚弱乏力226例，发生率9.5%；安慰剂组123例，发生率6.5%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=2.48，95% CI：1.19～1.83，P= 0.0003)，见图3c。

2.9 心血管事件共有4项RCT[12～15]报道了患者各种心血管事件的发生情况，各项研究之间无明显的异质性(I2=46%，P= 0.13)。使用固定效应模型进行Meta分析，恩杂鲁胺组共3173例(58.2%)，安慰剂组共2282例(41.8%)。恩杂鲁胺组患者出现各级别潮热210例，发生率6.6%；安慰剂组126例，发生率5.5%。试验组的发生率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.25，95% CI：1.01～1.55，P= 0.04)，见图3d。

2.10 发表偏倚检测分析本项研究共纳入4项RCT研究，虽然纳入额研究较少，但是纳入研究都是随机对照、多中心、临床Ⅲ期研究，其中包含的样本质量也比较高(Jadad量表评分均>3分)。经过更换Meta分析的检验方法，重新分析数据(随机效应模型与固定效应模型的转换，或者随机剔除部分数据再进行分析，所得的结果与原结果无冲突或差异很小，提示此次研究纳入的RCT研究无明显发表偏倚，漏斗图见图4。

3 讨论

前列腺癌是全球泌尿生殖系统发病率最高的恶性肿瘤，在西方发达国家，前列腺癌排在肺癌与直肠癌之后，是导致患者死亡的第三大肿瘤类型[1]。由于前列腺癌在治疗中可出现抵抗性发展为CRPC，CRPC的治疗不同于传统的前列腺癌治疗方法，药物治疗、手术及化疗，都会影响患者的总生存期和生活质量。恩杂鲁胺作为第二代竞争性抑制AR结合药物，与第一代药物比卡鲁胺相比，不仅可应用于前列腺癌各阶段，而且在保证疗效的同时还可以延长患者总体生存期，提高患者的生活质量，所以可以作为治疗CRPC新手段[9]。虽然已经有多项RCT探究恩杂鲁胺的安全性，但是这些报道的数据的不尽相同，缺少一项完整的系统评价来确定恩杂鲁胺这一新药在治疗CRPC的过程中的不良反应，发生率及严重程度[12～15]。因此，我们纳入了所有关于恩杂鲁胺的RCT来进行本次系统评价。

本次研究仍有许多局限性：①纳入的研究中，虽然对于随机方法有所描述，但未具体提及分配方案隐藏和如何实施盲法，因此可能存在选择偏倚；②纳入研究的患者全都来自欧美国家，因此对中国人群的应用指导有限；③试验组的干预措施不一致，可能对安全性的分析产生误差；④ 4项研究均有退出、失访的患者，可能存在失访偏失；⑤纳入研究中干预措施的疗程不一致，因此系统评价的结果会受到一定影响。

本文结果显示，恩杂鲁胺治疗前列腺癌期间需要监护治疗疲劳、潮热、头痛、乏力虚弱、高血压、肌肉骨骼痛、心血管疾病等情况，以上情况均可能为恩杂鲁胺的不良反应，更需注意疲劳、潮热、头痛这三种发病率最高的不良反应，但是腹泻与应用恩杂鲁胺治疗的相关性无统计学意义。如临床中遇到以上严重不良反应，均应考虑停药换药治疗。