胃癌患者术后化疗前后血清肿瘤标志物表达及临床意义

曾洪伟，舒丽娟，肖毅，廖建

( 1．成都市新都区中医医院检验科，四川成都610500; 2．成都市北新医院检验科，四川成都610500;3．西部战区总医院检验科，四川成都610083)

胃癌早期并无特异性临床症状，多数患者就诊时已处于晚期，具高病死率的恶性肿瘤疾病，是癌症相关死亡的主要原因之一[1]。当前对进展期胃癌患者，术后巩固性化疗已成为共识，但在远期疗效上仍尚有欠缺，多数患者在数年内死于复发或转移[2]。因此，如何有效预测化疗疗效，为临床治疗方案的调整提供参考依据，确保患者尽可能从治疗中获益十分必要。肿瘤标记物是临床应用极为广泛的辅助诊断、治疗计划制定、复发监测及预后评估参考依据[3]。血清糖类抗原125(cancer antigen 125，CA125)、癌胚抗原(CarcinoembryonicAntigen，CEA)、组织多肽特异性抗原(tissuepolypeptidespecificantigen，TPS)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokerantin-19-fragment antigen21-1，CYFRA21-1)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)便是临床应用较为广泛的血清肿瘤标记物[4，5]。当前研究胃癌肿瘤标记物的临床报道也并不鲜见，一般认为增高的肿瘤标记物在化疗后下降则提示化疗一有效，若无变化或进一步增高则说明无效，多为单纯研究化疗前、或化疗后的肿瘤标记物水平[6，7]。本研究分析117例胃癌手术患者化疗前后肿瘤标记物表达，并分析其临床意义，以期为胃癌手术患者术后化疗疗效预测提供更全面参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料2014年4月至2016年6月新都区中医医院收治的75例胃癌患者。纳入标准：①经标准胃癌根治术后经病理证实为局部进展期胃腺癌(AJCC第七版分期T3～T4期，N+，且M0)；②AJCC手术病理确诊胃癌；②至少完成6个或以上化疗周期；③化疗前后分别进行血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9检测；④临床资料及随访资料完整；⑤知晓研究内容并自愿签署研究知情同意书。排除标准：①合并胃癌以外的其他良恶性肿瘤疾病；②未完成规定的化疗周期患者；③预计生存期<6个月。男49例，女26例；年龄37～75岁，中位数61岁；<60岁32例，≥60岁43例；ECOG评分0～1分49例，2分26例；TNM分期Ⅱ期30例，Ⅲ期45例；淋巴结转移阳性58例，阴性17例；组织学分级G1～G2 32例，G3～G4 43例；原发肿瘤分布位置：近端胃癌21例、胃体癌13例、胃窦癌37例、全胃癌4例。

1.2 方法所有患者均在标准胃癌根治术(R0、D2)后接受化疗，化疗方案为XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)；奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注3 h，d1；卡培他滨1000 mg/m2，bid，d1～d14；休息7 d；以21 d为一个化疗周期，所有患者均化疗6个周期。另所有患者均给予持续随访，随访截止时间为2019年6月。

1.3 观察指标①血清肿瘤标志物：分别于化疗前、化疗后(6个化疗周期结束后)采集患者晨间空腹静脉血，3000 r/min条件下离心15 min，取血清置于-20 ℃冰箱保存，采用双抗体夹心法(ELISA)检测血清CA125、CA19-9水平；电化学发光法检测血清CEA、TPS、CYFRA21-1。②化疗期间不良反应发生情况：不良反应包括白细胞减少、血小板减少等血液毒性反应，恶心、呕吐等胃肠道反应及神经毒性反应；参照WHO药物毒性分级标准评价不良反应发生情况。③复发与生存分析：统计复发率，绘制Kaplan-Meier曲线分析无病生存时间(入组至出现疾病复发、转移或因疾病进展导致死亡的时间)。④COX回归分析血清肿瘤标志物与患者生存的关系；绘制Kaplan-Meier曲线比较不同血清肿瘤标记物水平患者的无病生存时间。

1.4 统计学方法采用SPSS 17.0软件分析数据。计量资料比较采用t检验；Kaplan-Meier曲线进行生存分析，生存率的比较采用Log-Rank检验；COX回归分型包括血清肿瘤标志物对生存的影响。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 75例患者化疗前后血清肿瘤标志物表达比较化疗后血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9较化疗前显著下降(P< 0.05)，见表1。

2.2 75例患者化疗不良反应化疗期间分别出现56例(74.67%)白细胞减少、11例(14.67%)血小板减少，但皆为Ⅰ～Ⅱ度，未见Ⅲ度；4例(5.33%)神经毒性反应，均为Ⅱ度；但未见因不良反应而中断化疗患者。

表1 75例患者化疗前后血清肿瘤标志物表达比较

2.3 75例患者的复发及生存分析随访时间截至2019年6月，为8～53个月；复发率为40.00%(30/75)，中位无复发生存时间为36个月，3年累积无病生存率为48.20%，见图1。

图1 75例胃癌患者的Kaplan-Meier分析

2.4 75例患者的一般临床资料与生存的COX回归分析经COX回归分析，一般临床资料中仅淋巴结转移是患者生存的独立影响因素，较淋巴结转移阴性患者，淋巴结转移阳性患者疾病复发、转移或因疾病进展死亡的风险高1.650倍，见表2。

表2 75例患者的一般临床资料与生存的COX回归分析

2.5 75例患者化疗前后血清肿瘤标志物表达与生存的COX回归分析经COX回归分析显示，化疗前TPS-阳性及化疗后CA125阳性、CEA-阳性、TPS阳性是患者生存的独立影响因素，化疗前TPS-阳性及化疗后CA125阳性、CEA-阳性、TPS阳性分别是化疗前TPS-阴性、化疗后CA125阴性、CEA-阴性、TPS阴性患者的2.148倍、2.725倍、0.440倍、2.025倍；而化疗前后CYFRA21-1阳性、CA19-9阳性与生存无显著关联，见表3。

表3 75例患者化疗前后血清肿瘤标志物表达与生存的COX回归分析

3 讨论

在我国，胃癌发病率、癌因死亡率分别居恶性肿瘤第2位及第3位，是临床较为常见的、病死率较高恶性肿瘤疾病[8]。因疾病早期无特异性临床表现，其早期诊断率仍处于相对较低的水平，多数患者待出现症状就诊时已处于晚期。尤其是局部进展期胃癌患者，在R0基础上开展D2淋巴结清扫术虽能取得一定生存获益，但仍旧较高的复发风险，因此通常主张术后化疗[9]。而血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9则均是临床应用广泛的血清肿瘤标志物，在肿瘤疾病的临床诊治、预后评价及治疗计划制定上均发挥着重要指导价值。本研究旨在通过对胃癌术后患者化疗前后血清肿瘤标志物指标的表达情况及临床意义分析，进一步补充及完善上述血清肿瘤标志物在胃癌中的临床应用价值。研究显示，化疗后血清CA125、CEA、TPS、CYFRA21-1、CA19-9较化疗前显著下降，这与邓峰等[10]的报道结论相似。且化疗期间不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ度，未见Ⅲ度，也未见因不良反应而中断化疗患者，由此也可见，对局部进展期胃癌患者在接受D2标准淋巴结清扫术后开展化疗安全性良好。而经随访也可见，75例患者复发率为40.00%，中位无病生存时间为36个月，3年累积无病生存率为48.20%，高于余嘉文等[11]报道的28.2%，但其样本量仅为27例。而经COX回归分析显示，化疗前TPS阳性及化疗后CA125阳性、CEA阳性、TPS阳性是患者生存的独立影响因素，化疗前TPS阳性及化疗后CA125阳性、CEA阳性、TPS阳性分别是化疗前TPS阴性、化疗后CA125阴性、CEA阴性、TPS阴性患者的2.148倍、2.725倍、0.440倍、2.025倍；而化疗前后CYFRA21-1阳性、CA19-9阳性与生存无显著关联。

其中TPS与胃癌患者组织学分化程度、临床分期及淋巴结转移的关系已然明确，这在刘莹等[12]的报道中也有体现。彭淑梅等[13]也报道TPS阳性患者的平均生存时间显著高于TPS阴性患者[(29.61±5.14)月vs(64.31±8.14)月]，这与本研究相似，但其TPS为诊断时TPS水平。CA125则主要分布于胸腔、腹膜、心包膜的间皮细胞和输卵管，子宫内膜、子宫颈内膜的上皮细胞，其升高多因腹膜炎症反应或转移癌。周鹏等[14]也报道，CA125是胃癌患者生存的独立危险因素[HR 2.049(1.355～2.873)]，但其CA125检测时间同样为初诊胃癌时。CEA则来源于胃肠道的肿瘤，既往研究报道，CEA可随着肿瘤临床分期的增加而增加，且虽来源于胃肠肿瘤，但胃肠疾病、肝脏炎症也均可能引起CEA升高，因此作为胃癌的诊断或筛查指标，其效能不佳。但有研究报道，CEA高水平预示着疾病进展。如高作文等[15]便报道，DC-CIK细胞免疫治疗前CEA、CA19-9与胃癌患者预后密切，但本研究中无论是化疗前CA19-9或是化疗后CA19-9，均与胃癌术后化疗患者无病生存无显著关系，且仅化疗后CEA与胃癌术后化疗患者无病生存相关，化疗后CEA阳性患者出现复发转移或因疾病导致死亡的风险是CEA阴性患者的2.725倍。分析造成差异的原因或与研究对象个体差异有关。

未进一步明确年龄、性别等混杂因素对胃癌术后化疗患者无病生存的影响，本研究也将性别、年龄、EOCG评分、临床分期、淋巴结转移等指标纳入COX回归模型，结果显示中仅淋巴结转移是患者生存的独立影响因素，较淋巴结转移阴性患者，淋巴结转移阳性患者疾病复发、转移或因疾病进展死亡的风险高1.650倍。这与邓靖宇等[16]的报道结论相似。但本研究也存在一定局限性，如样本数量小，且因不同研究报道的血清肿瘤标志物采集时间、治疗方案等存在差异，因此，笔者认为血清肿瘤标志物在胃癌手术患者化疗前后的水平及其临床意义仍有待更大样本量研究持续补充及完善。