治疗新型冠状病毒肺炎药物的临床研究进展

李 静，李元元，王福生

(解放军总医院第五医学中心，北京 100039)

2019年12月以来，湖北省武汉市发生了新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情，并迅速向全国蔓延，2020年2月11日，国际病毒分类委员会宣布该新型冠状病毒的正式名称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)。当日，世界卫生组织(WHO)总干事谭德赛宣布，新型冠状病毒感染的肺炎正式被命名为“COVID-19”。COVID-19是自限性疾病，根据病情严重程度分为：轻型、普通型、重型和危重型。该病传染性强，所有患者都需要在专业医疗机构隔离治疗，避免传播和病情恶化。截至2020年2月18日，我国现有确诊病例58016例，其中重症病例11741例，病死率约为2%。目前临床上除中医中药治疗和支持治疗外，COVID-19的临床治疗主要分为两部分：抗病毒治疗与抗炎免疫治疗。目前临床缺乏明确有效的抗病毒药物，为提高临床疗效，降低病死率，亟待开展特异性抗病毒和抗炎症的临床试验研究。现在多种抗病毒药物治疗的临床研究正在进行中，大家期待对现有的抗病毒治疗药物进行筛选，或从“老药”中寻找针对COVID-19有效的潜力药物(见表1)。此外，抗炎免疫治疗也是大家关注的重点，主要包括免疫调节治疗、干细胞治疗和抗血清治疗等。本文就目前针对COVID-19治疗的临床试验进行汇总。

1 抗病毒治疗

对SARS-CoV-2基因组序列和蛋白结构的初步分析表明病原为一种新型冠状病毒，基因序列与SARS-CoV的相似性高达82%[1，2]，现有的MERS和SARS抑制剂可能可用于治疗COVID-19。由于安全性已知，利用现有抗病毒药物是一个潜在的短期策略[3]。法维拉韦(Favipiravir T705)是一种被批准用于流感治疗的核苷类似物，已被证明可有效抑制一系列RNA病毒(如流感、埃博拉、黄热病和肠道病毒等)的RNA聚合酶。最近一项研究报道了法维拉韦对SARS-CoV-2的抗病毒活性[4]，患者服药后两天内退热率达72%，70%患者肺部影像学于一周时间好转。同时，法维拉韦联合干扰素-α或巴洛沙韦(一种流感病毒抑制剂)抗SARS-CoV-2有效性的临床评估试验(ChiCTR2000029600、ChiCTR20000 29544)正在开展。另外，瑞德西韦(Remdesivir)作为一种腺嘌呤衍生物的前药，在细胞培养和动物模型中对RNA病毒(如SARS和MERS)具有广谱抗病毒活性，近期研究证实[5]，该药可在体外抑制SARS-CoV-2，1例美国COVID-19患者静脉注射瑞德西韦后病情痊愈，目前正开展两项评估瑞德西韦对COVID-19疗效有效性的Ⅲ期临床试验(NCT04252664、NCT04257656)。目前COVID-19诊疗方案中建议用药包括干扰素、洛匹那韦/利托那韦(商品名：克力芝)和利巴韦林。此外，克力芝属于HIV蛋白酶抑制剂，其用于治疗COVID-19的临床试验正在推进(ChiCTR2000029539)。之前被批准用于治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的聚乙二醇化干扰素α-2a和2b，可望用于刺激COVID-19患者的先天性抗病毒反应而发挥治疗作用，相关试验(ChiCTR2000029387)已启动，例如评估聚乙二醇化干扰素与利托那韦是否具有协同抗病毒效果。值得注意的是，研究表明[4]免疫调节剂氯喹(Chloroquine)对SARS-CoV-2具有抑制作用，其临床疗效正在一项开放标签临床试验(ChiCTR2000029609)中评估，据最新报道，19例患者临床试验中，17例核酸检测阴性，目前已有2例治愈。

表1 COVID-19临床试验项目汇总

2 抗炎免疫治疗

针对重型和普通型肺炎患者，积极开展抗炎(抗IL-6、抗TNF-α等)治疗，期待短期内迅速中和体内的炎症因子风暴效应、降低危重患者病死率。采用治愈患者血清的过继性回输，对于有效控制重症患者的临床症状也显示出一定效果。目前采用的康复者血清治疗是一种探索性的治疗，大部分COVID-19患者康复后，血清中含有体内产生抗SARS-CoV-2病毒特异性抗体，可有效杀灭和清除病毒，适合于治疗免疫力低下、炎症风暴发生前的COVID-19患者，该治疗目前已成功救治11例危重症患者。另外利用间充质干细胞的免疫调节、免疫修复功能、针对重型肺炎患者开展的临床研究也正在稳步推进。我单位已开展针对普通型及危重症患者的间充质干细胞治疗COVID-19的临床研究(I期)，目前5例患者(4例普通型，1例重症)细胞输注过程中患者耐受性好，无不良反应，临床症状明显改善，影像学资料显示肺部炎症好转。该临床研究初步结果表明MSC治疗安全性好，对COVID-19的患者有初步疗效，亟待开展后续临床研究。

3 其他疗法

传统的中医、中药治疗，在减轻发热症状、减少激素用量和并发症、控制疾病进展等方面可能具有较好效果。COVID-19疫苗研发仍在进行中，包括灭活疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和DNA疫苗等。其中，疫苗安全是研发的重大挑战。此外，中西医结合、心理干预治疗相关的临床试验也在积极推进。

4 小结

当前COVID-19疫情防控形势依然严峻，特别是在武汉仍有许多病人急需救治。针对COVID-19的有效治疗药物和新技术临床试验研究结果还有待于时间检验。积极借助多学科的交叉，寻求内外兼治的临床治疗策略，探索新型的治疗方案，希望短期内达到治疗效果，后者对控制疫情、提高治愈率，降低病死率是当前的首要任务。