肾脏原发性间叶性软骨肉瘤2例并文献复习

刘宇飞，尹为华，王晓璐，税晓莉，徐亚卡，张 丁，胡余昌

间叶性软骨肉瘤(mesenchymal chondrosarcoma, MC)是一种发生于骨和骨外组织，具有双相结构的罕见特殊类型软骨肉瘤，发生于骨外实质性器官者极少且多为个案报道。目前国外文献报道的原发性RMC仅10余例[1-2]。本文回顾性分析2例RMC临床病理学特征、影像学特点、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等，旨在提高临床病理工作者的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2014年北京大学深圳医院和2017年宜昌市中心人民医院各诊断的1例RMC。例1男性，17岁。因右侧腰剧痛和高热转诊至北京大学深圳医院。增强CT示在肝和右肾上极之间有一大小15 cm×9.5 cm×7.8 cm边界不清的巨大异质性软组织肿块伴左肾盂有一大小2.4 cm×1.3 cm呈斑片状致密钙化、界限清楚的肿块。临床和影像学初诊为“肾母细胞瘤”，后行右肾根治切除术。例2女性，45岁。因间断性右侧腰痛伴血尿20天就诊于宜昌市中心人民医院。MRI增强扫描示右肾中上极实质内有一大小6.5 cm×5 cm×5 cm混杂密度灶肿块，其内见斑点状钙化(图1)，考虑肾癌可能性大。肾彩色多普勒超声检查示右肾占位伴多发钙化灶。患者行右肾根治性切除术。

1.2 方法手术切除标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色采用EnVision法。所用一抗Sox-9为Abcam公司产品(兔抗，克隆号EPR14335，稀释比1 ∶100)；其余CgA、CD99、CD56、CD57、PCK、CK7、S-100、CK、D2-40、desmin、EMA、Ki-67、CD45、Myogenin、NSE、SMA、Syn、vimentin、WT-1等均购自福州迈新公司，二抗为鼠兔通用型抗体，DAB显色。

2 结果

2.1 眼观例1：右肾标本，大小14 cm×7.5 cm×5.5 cm，肾上极见一大小6 cm×5 cm×4 cm部分缺损的暗红兼灰白色结节，另可见灰白及暗红色碎组织一堆，大小18 cm×14 cm×4 cm，其与肾上极缺损结节相连，切面实性，质中。例2：右侧肾脏带肾周脂肪标本，大小12.5 cm×6 cm×5.5 cm，肾中上极实质内见一大小6.5 cm×5 cm×5 cm的灰白、灰黄色结节状肿物(图2)，肿物切面实性，质中，切之有沙砾感。

2.2 镜检2例肿瘤均位于肾实质，由散在分布的软骨岛及周围包绕富于薄壁分支血管的原始未分化小细胞组成(图3)，两种成分截然分界(图4)或相互混杂。部分区域小细胞围绕血管形成“血管外皮瘤”样结构(图5)，细胞圆形或梭形，胞质少、界限不清，淡嗜伊红或空亮。胞核染色质呈颗粒状，核仁不明显。软骨岛成分较为单一，细胞排列稀疏，软骨陷窝不明显，核圆形或不规则形，染色质疏松，核仁不明显，核分裂象罕见。部分区域可见小细胞向软骨岛移行，其细胞逐渐增大，胞质增多，核染色由深变浅，细胞间距渐增宽，近软骨岛区域细胞排列渐稀疏，其间可见粉染软骨样基质。2例镜下不同之处：例1表现为广泛的软骨成分，小细胞较少，部分软骨坏死，未见骨化，个别脉管内可见瘤栓，瘤细胞核分裂象3～4个/10 HPF；例2软骨岛较少，小细胞多，瘤细胞核分裂象5～6个/10 HPF，软骨局部可见骨化，但未见坏死。

2.3 免疫表型2例小细胞及软骨区vimentin及Sox-9(图6)均呈弥漫阳性，小细胞CD99均呈不同程度胞膜阳性，部分小细胞NSE呈阳性；PCK、EMA、CK7、CK19、CD45、CD56、Syn、SMA和WT-1均呈阴性。S-100和D2-40主要表达于肿瘤软骨区，例1部分小细胞S-100亦呈阳性。此外，例1 desmin、Myogenin和CD57呈局灶阳性。

2.4 病理诊断2例均为肾脏间叶性软骨肉瘤。

2.5 随访例1术后行阿霉素和环磷酰胺联合化疗6个疗程后随访1年，左肾肿瘤未增大亦无复发和转移，后失访。例2患者术后行多柔比星和环磷酰胺联合化疗4个疗程，随访2年，目前无复发和转移。

3 讨论

WHO(2013)骨肿瘤分类将MC定义为由分化差的小圆细胞和高分化透明软骨岛两种成分构成的罕见恶性肿瘤[1]。该瘤于1959年由Lichtenstein和Bernstein首次描述，1962年由Dahlin正式命名。该瘤常发生于中青年人且发病率低，占软骨肉瘤的2%～10%[2-3]，20%～33% MC病例发生于骨外及实质器官，骨外MC发病率约占软骨肉瘤的1%[3]。有文献报道女性发病率稍高于男性[3]，但也有报道男女发病差异无显著性[4]。复习文献，包括本组2例RMC共报道10余例[2,5]，男性发病率稍高于女性[2]，其发病年龄16～67岁[2,5,6]。

3.1 临床及影像学特征大多数RMC表现为腰痛和血尿[2,5]。患者的病程一般较缓慢，可持续数月或数年。骨外MC在CT上常为边界清楚的软组织肿块，其内见密集的点状或不规则钙化[7]。MRI示T1WI上为高信号，T2WI上可显示钙化灶与非钙化区，常表现为低信号外包绕高信号或“胡椒面”征，该特征常可作为本病的提示征象[7]。动态增强MRI呈肿瘤显著异质性增强和快速清除的模式[7]。

3.2 病理特征MC大体常呈灰白色，质地硬韧至鱼肉状不等，一些病例可呈软骨样外观，可见钙化和骨化，亦可见出血和坏死灶。本组例1亦见坏死。文献报道RMC瘤体最大径2.5～30 cm[2,8]。MC形态学表现为：(1)特征性的双相结构，比例不一的小细胞与软骨岛混存于同一肿瘤中。多数病例主要成分为小细胞样的未分化细胞，少数病例为广泛的软骨；(2)软骨呈不同分化，多数病例软骨为高分化，少见显著异型性、双核或多核以及坏死；(3)小细胞形态不均、排列方式多样，可呈梭形或似Ewing肉瘤，常见血管外皮瘤样结构。近软骨的小细胞体积变大，胞质丰富，细胞排列稀疏，间质渐丰富。有学者认为这是软骨分化的表现，也有学者推测该瘤为血管壁多能间质细胞分化为软骨并由软骨内骨化形成骨。本组2例小细胞和软骨细胞比例有所差异且软骨细胞的形态略有不同，例1主为大片欠成熟的软骨，小细胞成分少，部分区域见双核软骨细胞并可见坏死，例2小细胞成分多软骨成分较少，软骨细胞分化好、形态温和，局灶间质透明变伴骨化。本组2例均未观察到血管壁的内膜增生及透明变性现象。但例1术前CT检查提示右肾及左肾盂均见钙化的异质性软组织肿瘤，切除右肾肿瘤内局灶区域脉管内见瘤栓，但由于仅行右肾切除术尚无法证实是否为双侧RMC或单侧RMC转移至对侧肾。免疫表型上本组肿瘤软骨区域均表达S-100和D2-40，小细胞CD99均呈细胞膜阳性，与文献报道一致[3]，但例1部分小细胞也表达S-100。MC可局灶表达desmin、Myogenin和MyoD1[9]，推测MC中可能存在具有向横纹肌母细胞分化能力的干细胞，因此可具有横纹肌母细胞的免疫表型。MC具有特征性的HEY1-NCOA2融合基因，而HEY1基因可调节包括MYOD1在内的Myogenic基因的表达似乎可以用来解释这种现象[9]。本组例1出现desmin和Myogenin局灶表达也可印证这一观点。Sox-9是调控软骨细胞分化和软骨形成的重要转录因子，在MC的小细胞和软骨区均阳性，可将MC与Ewing肉瘤等小、圆、蓝细胞肿瘤进行鉴别[3]。本组2例小细胞和软骨区Sox-9均呈细胞核强阳性，因此Sox-9对MC的诊断及鉴别诊断价值较高。有研究认为Ⅱ型胶原可呈线状勾勒出小细胞间极少的间质而用于MC的诊断[10]。此外，研究发现与软骨细胞分化密切相关的Indianhedgehog(Ihh)可有助于MC的辅助诊断。近年来研究证实MC具有特征性的HEY1-NCOA2融合基因，检测HEY1-NCOA2融合基因可用于MC的辅助诊断并与其它形态类似肿瘤相鉴别[4,8-9]。

①②③④⑤⑥

图1增强MRI示右肾中上极实质内有一混杂密度灶肿块，其内见斑点状钙化图2例2：右肾中上极实质内见一大小6.5 cm×5 cm×5 cm的灰白、灰黄色结节状实性肿物，侵及肾被膜，部分侵犯肾窦脂肪组织图3肾肿瘤由未分化间叶组织和岛状分布的软骨组织组成图4肿瘤未分化小细胞与高分化透明软骨分界清楚图5瘤细胞呈血管外皮瘤样结构图6肿瘤细胞Sox-9阳性，EnVision法

3.3 鉴别诊断由于MC所含两种成分的比例差异以及活检取材局限，实际工作中有时仅取到其一种成分，易误诊，因此术前应结合影像学特征行多点活检或对肿块切除标本广泛取材，仔细寻找两种成分以确诊。

鉴别诊断：(1)Ewing肉瘤：该瘤好发于男性，由弥漫分布的小圆细胞组成，常见菊形团样结构，间质可黏液样但无软骨岛是鉴别的关键。(2)Ewing样肉瘤：CIC重排肉瘤、BCOR重排肉瘤等未分化小圆细胞肉瘤亦可发生于软组织且形态上与Ewing肉瘤相似，均呈短梭形，间质黏液变，部分BCOR重排肉瘤可呈“血管外皮瘤”样结构，但一般无软骨岛和菊形团样结构，瘤细胞异质性更大，胞质偏丰富，且无EWSR1基因重排，故命名为Ewing样肉瘤，免疫表型上CD99可呈胞质或胞核旁点状着色，而胞膜表达较弱且常为局灶。此外，CIC重排肉瘤常表达WT-1和ETV4，BCOR重排肉瘤常表达BCOR。RT-PCR检测其特征性的融合基因可确诊[11]。(3)去分化软骨肉瘤：无小细胞区，在高度间变的梭形细胞肉瘤中可找到典型软骨肉瘤形态区域。(4)小细胞骨肉瘤：无软骨岛，可见小细胞形态的瘤细胞及其肿瘤性成骨。(5)孤立性纤维性肿瘤：亦有“血管外皮瘤”样结构，瘤细胞圆形、椭圆形或纺锤形，但缺乏软骨岛，免疫组化表达CD34、STAT6。(6)单相型滑膜肉瘤：可有“血管外皮瘤”样结构和伴钙化，且少量MC病例可异常表达EMA，但单相型滑膜肉瘤常缺乏软骨岛，瘤细胞除至少局灶表达EMA外还可表达多种CK，此外RT-PCR可检测出SYT-SSX1/X2融合性mRNA。

3.4 治疗及预后MC在治疗上首选手术完整切除，放、化疗效果尚不明确[6]。Trabectedin对易位相关肉瘤有特殊疗效，可作为治疗中的一个选择[12]。MC总体预后较差，骨内和骨外MC的5年和10年总生存率分别为51%和43%，差异无显著性。但中线部位MC的5年总生存率仅37%，远低于阑尾和颅骨的50%和74%[13]。由于目前仅10余例RMC的病例报道，其明确的治疗方案以及预后仍不清楚。本组病例均行患侧肾根治性切除术，术后辅以化疗。例1术前对侧肾盂有一个较大的病灶，化疗结束后随访1年无复发和转移且左肾盂肿瘤亦无增大，现失访。例2治疗结束后随访2年，目前无复发和转移，仍处随访中。