卵巢肉瘤样型颗粒细胞瘤1例

韩义明，丁 莉，郑 杰

患者女性，47岁。1个月前无明显诱因出现下腹痛，在当地卫生院给予抗感染对症治疗，疗效欠佳，于2017年11月20日就诊于我院妇科。彩超提示盆腔内可见一大小20.9 cm×9.2 cm的混合回声区。子宫肌壁未见异常，双侧附件区显示不清。全腹及盆腔CT示下腹部及盆腔内可见巨大团块状混杂密度灶，与邻近子宫及肠管关系密切，肿瘤性病变可能。行术中探查见右侧巨大卵巢肿瘤，与肠管子宫后壁及盆腔广泛紧密粘连，下界达直肠阴道隔。分离粘连见肿瘤包膜质脆，囊实性，部分内容黄色、黑褐色出血坏死样组织。术中快速冷冻病理提示(右侧)卵巢梭形细胞肿瘤伴部分区域出血、坏死，恶性肿瘤不能完全排除。遂行全子宫+双侧附件切除术。

病理检查眼观：右侧卵巢肿瘤，大小25 cm×15 cm×5 cm，灰白、灰黄、暗红色碎块状组织一堆，质脆，部分呈囊壁样，可见出血、坏死。(右侧)输卵管与肿物粘连。常规送检全子宫标本，大小10 cm×6.5 cm×5 cm，子宫浆膜面部分区域欠光滑，上附左侧卵巢(大小3.5 cm×2.2 cm×1.3 cm)及左侧输卵管(大小6 cm×1 cm×0.5 cm)。另单独送检盆腔腹膜病灶，大小4 cm×4 cm×1.5 cm，灰黄、灰褐色碎组织一堆，部分呈结节状。镜检：肿瘤细胞密集、弥漫成片排列，可见圆形、卵圆形及梭形细胞混合分布(图1)，灶性区域可见淋巴细胞浸润。瘤细胞有异型性，大小不一，呈肉瘤样，可见瘤巨细胞及部分奇异形核。大部分肿瘤细胞可见核仁，核分裂象(4个/10 HPF)可见，并见病理性核分裂象(图2)。部分肿瘤细胞胞质宽广、偏酸性，部分边界不清，部分边界清，呈上皮样排列。可见出血、凝固性坏死。免疫表型：肿瘤细胞WT1(图3)、CD99、ER和PR均阳性，CD56灶阳性，SALL4、PLAP、OCT3/4、α-Inhibin、Calretinin、FOXL2、CD117等均阴性，Ki-67增殖指数约5%。特殊染色：网状纤维染色阴性。

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图1肿瘤细胞密集、弥漫成片排列，可见圆形、卵圆形及梭形细胞混合分布图2肿瘤细胞有异型性，大小不一，呈肉瘤样，可见瘤巨细胞及奇异形核，并可见核分裂象图3肿瘤细胞WT1弥漫阳性，EnVision法

病理诊断：(右侧卵巢)上皮样恶性肿瘤，符合成年型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor, AGCT)(肉瘤样型)，肿瘤侵犯子宫浆膜面及盆腔腹膜形成病灶结节。(左侧)输卵管及卵巢未见病变累及。

讨论卵巢颗粒细胞瘤属于低度恶性肿瘤，是卵巢性索间质肿瘤中最常见的类型，分为成年型及幼年型两个亚型。成年型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor，AGCT)约占所有卵巢肿瘤的1%，占所有颗粒细胞瘤的95%[1-2]。AGCT发病机制尚不明确，研究显示FOXL2基因突变具有关键的驱动作用，同时PI3K/AKT、TGF-β、Notch信号通路，GATA4等在肿瘤细胞的增殖及凋亡等方面起重要作用[3-4]。AGCT组织学生长方式多样，常为多种结构的混合，常见结构包括：弥漫型、微滤泡型(可见Call-Exner小体)、大滤泡型、岛状、梁索状及实性小管状等，较罕见的包括各种上皮样结构及肉瘤样形态。典型的AGCT肿瘤细胞胞质稀少，核淡染，部分可见核沟，核分裂象多少不等。本例卵巢肿瘤镜下见肿瘤细胞密集、弥漫成片，呈非特异性片状结构，细胞有异型性，呈肉瘤样形态，可见病理性核分裂象及凝固性坏死。当AGCT病理形态学不典型时，免疫组化染色辅助诊断尤其重要，常用标志物包括α-Inhibin、Calretinin、EMA，通常前两者阳性，后者阴性。CK可阳性，EMA及CK7均阴性。α-Inhibin常呈弥漫强阳性，需要注意的是在AGCT肉瘤样亚型中α-Inhibin表达非常局限[5-6]。本例免疫组化染色阳性指标仅有WT1、CD99、ER、PR、vimentin，同时相关指标的阴性也协助本例在诊断上排除了上皮源性肿瘤、生殖源性恶性肿瘤、间皮肿瘤、上皮样平滑肌肉瘤及间质瘤、血管肉瘤、转移性肿瘤等的可能性，本例为符合卵巢性索-间质肿瘤中肉瘤样型颗粒细胞瘤的诊断。α-Inhibin及Calretinin的失表达可能与本例AGCT的组织学类型肉瘤样型有关。部分AGCT，尤其是具有弥漫型结构者，应用常规HE染色区分颗粒细胞和卵泡膜细胞非常困难，而网状纤维染色有所帮助[7]。本例网状纤维染色显示缺乏网状纤维，支持该诊断。

AGCT预后相关因素包括临床分期、肿瘤大小、组织学结构、细胞异型性和核分裂象等。WHO(2014)女性生殖系统肿瘤分类指出，AGCT患者预后不良因素包括临床分期晚、肿瘤体积大(最大直径超过15 cm)、两侧卵巢对称发生、肿瘤破裂[8]。而组织学结构、细胞核异型程度和核分裂象与预后关系的研究成果不一。Huo等[9]认为AGCT中出现高核分裂象以及肉瘤样亚型与肿瘤的复发密切相关。本例卵巢AGCT肿瘤体积巨大、细胞异型性大，肉瘤样亚型，核分裂易见，就诊时肿瘤已侵及子宫浆膜面及在盆腔腹膜形成病灶结节。复发的风险大，应密切随访。

鉴别诊断：(1)未分化癌和低分化腺癌：镜下细胞异型性明显，核大小形状不一，深染，常见病理性核分裂象，免疫组化标记上皮标志物阳性。常有卵巢外浸润，预后差，快速进展。(2)小细胞癌：高度恶性，胞质少，细胞核深染，均一，无核沟，可见大量核分裂象，免疫组化标记神经内分泌阳性。(3)富于细胞性卵泡膜瘤、纤维瘤和纤维肉瘤：卵泡膜瘤网状纤维染色呈弥漫性，而AGCT网状纤维稀少。纤维瘤和纤维肉瘤几乎全部由梭形细胞构成。(4)原始恶性生殖细胞肿瘤：免疫组化标记SALL4、PLAP等阳性。(5)卵巢原发性或转移性子宫内膜间质肉瘤：常为晚期和双侧性，免疫组化标记CD10阳性。

各种生长方式的颗粒细胞瘤均属于恶性，即使肿瘤被完整切除，仍有可能发生卵巢外播散或远期复发[10]。更年期或绝经后颗粒细胞瘤患者的最佳治疗方法是全子宫切除+双侧输卵管、卵巢切除术。对年轻妇女需要重点考虑保留生育功能。复发性肿瘤仍可通过再次手术及辅助性放、化疗或两者结合而治疗[1,7]。近年来，激素治疗及基因靶向药物在进展期和复发AGCT患者中得以应用，但疗效尚需进一步临床验证[11-12]。本例患者术后未行其他治疗，随访12个月，患者一般情况好，目前未见肿瘤复发和转移，仍处随访中。

综上，当出现卵巢肉瘤样型颗粒细胞瘤这种少见的颗粒细胞瘤亚型时，我们需结合临床病史、病理特征、免疫表型、特殊染色及基因检测等明确诊断，避免误诊、误治。需要警惕的是AGCT均为恶性肿瘤，鉴于其有“远期复发”[10]的特征，长期随访尤为重要。

(本例承蒙上海复旦大学附属妇产科医院周先荣教授的会诊和指导，特此致谢！)