心脉隆注射液对乳腺癌化疗病人蒽环类药物治疗后内皮功能及氧化应激指标的影响

李瑞春，李 隆

蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗的基本和重要药物，循证医学证实，其在化疗中占有极其重要的地位。但其心脏毒性的致死率较高，为30%～50%[1]。其机制可能与化疗药物造成体内形成大量的自由基，引起氧化应激反应，造成心肌损伤等有关[2]。本研究旨在探讨乳腺癌化疗病人蒽环类药物治疗后应用心脉隆注射液干预心脏损伤的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年9月—2018年10月河北医科大学附属哈励逊国际和平医院肿瘤科收治的乳腺癌病人102例，采用随机数字表法分为治疗组与对照组，各51例。纳入标准：所有病人均符合《乳腺肿瘤学》中相关标准；已完成乳腺癌根治术；化疗前心电图、心脏超声、心肌酶检查均显示正常、无化疗禁忌证；预计生存期>12个月。排除标准：未按照规定进行检查和用药者；合并心肌病或伴有其他严重心脏病病人；有其他脏器重大疾病及免疫、血液系统疾病者；不愿接受试验措施者。两组病人的年龄、病程、肿瘤部位等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经过医学伦理委员会审核通过，所有病人或家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组基础化疗方案相同，方案中均有阿霉素、环磷酰胺或长春新碱等，以21 d为1个治疗周期，连续治疗6个周期。对照组予常规化疗治疗。治疗组在此基础上加用心脉隆注射液(云南腾药制药股份有限公司，国药准字Z20060443)静脉输注，5 mg/kg加入200 mL 5%葡萄糖注射液中，滴速每分钟30滴，2次/天，连用5 d，共6个化疗周期。治疗过程中无退出病例。

1.3 观察指标 于化疗前及化疗6个周期后， 采用彩色多普勒检测两组病人左室射血分数(LVEF)。于化疗前及化疗6 个周期后，采集清晨空腹静脉血5 mL， 离心10 min分离血清， 采用双抗体两步夹心ELISA 法，检测心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)，试剂盒购自美国GBD 公司。采用日立公司生产的7600全自动生化分析仪检测肌钙蛋白I(cTnI)；采用化学比色法检测脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶活性(GSH- PX)；采用放射免疫法检测内皮功能指标[内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、血栓素A2(TXA2)、前列环素(PGI2)]。试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 结 果

2.1 两组LVEF、H-FABP、cTnI比较 对照组与治疗组在化疗前LVEF、H-FABP、cTnI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗6 个周期后，治疗组LVEF、H-FABP、cTnI较对照组变化明显，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组LVEF、H-FABP、cTnI指标比较(±s)

2.2 两组氧化应激指标比较 两组化疗前 LPO、MDA、NO、SOD、CAT、GSH-PX水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗6个周期后，对照组与治疗组NO、SOD、CAT、GSH-PX活性降低，LPO、MDA含量增加，对照组的变化幅度较治疗组明显，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组氧化应激指标比较(±s)

2.3 两组内皮功能指标比较 治疗前，两组病人内皮功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组NO、PGI2水平升高，ET、TXA2水平降低，较治疗前均有改善(P<0.05)；治疗组NO/ET、PGI2/TXA2比值与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后内皮功能指标比较(±s)

2.4 cTnI、H-FABP水平与MDA、SOD的相关性分析 Pearson相关分析显示：乳腺癌病人化疗后cTnI、H-FABP水平与MDA含量呈正相关(r=0.952，P=0.001；r=0.771，P=0.001)，与SOD活性呈负相关(r=-0.843，P=0.001；r=-0.876，P=0.001)，即乳腺癌病人化疗后心肌损伤越重，MDA水平越高，SOD活性越低。详见图1、图2。

图1 cTnI、H-FABP水平与MDA含量的相关性性

图2 cTnI、H-FABP水平与SOD活性的相关性

3 讨 论

蒽环类药物是一类重要的广谱抗癌药物，具有活性强、临床疗效显著的优点，是乳腺癌化疗的核心药物，但因其对心肌的毒性限制了临床应用。其损害机制与自由基的产生有关，即活性氧簇的产生，产生大量氧自由基，降低了抗氧化防御，导致心肌细胞膜脂质过氧化[3]，干扰心肌钠-钾泵，造成心肌线粒体DNA损伤[4]，远期毒性作用还导致死亡率增加。因此，早期预防心脏毒性给予及时正确的治疗，可有效降低致病率和病死率，cTnI 是国内外学者公认最好的心肌损伤标志物[5]。H-FABP在心肌中有较高的浓度，在血液中不易被分解，当心肌细胞受损的早期，短时间内H-FABP含量迅速升高，有研究指出 H-FABP 对于心肌损伤诊断的敏感性和特异性远远高于cTnI[6-7]。

过量的LPO及其产物MDA含量高低反映了体质过氧化损伤的程度[8]。大量的氧自由基生成LPO，损害线粒体。MDA是LPO的毒性降解产物，反映自由基的产生和脂质过氧化的速率和强度，反映组织损伤的程度[9]。SOD能阻断自由基产生。PX可以消除机体内的过氧化氢及脂质过氧化物，二者可使有害自由基转化成无害物质；CAT能够消除细胞内的过氧化氢，三者共同作用清除机体活性氧，减轻和阻止过氧化反应[10]。SOD是一道防线，CAT和GSH-Px是二道防线，保护细胞免受氧化应激损伤，其活性高低反映机体的氧化应激状态[11]，即活性越高，抗氧化能力越强。NO是细胞间信息传递的重要调节因子，清除自由基同时自身发生氧化。NO 与肿瘤的生长相关[12-13]。当NO缺失时，发生氧化应激反应，损伤内皮。血管内皮细胞通过感受机械及化学刺激来维持血管收缩与舒张之间的动态平衡。ET-1与NO处于动态平衡，反映血管内皮活化状态。ET-1对血管平滑肌具有强烈持久的收缩作用，促进微血管血栓形成及参与炎症反应，NO抑制血小板黏附和聚集，调节冠状动脉流量，改善

缺氧引起的血管收缩，二者水平失衡将导致血管舒缩功能障碍[14]。TXA2与PGl2是前列腺素代谢产物，保持一种动态平衡，TXA2是目前最强的血管收缩剂和血小板聚集剂，PGl2是直接作用于血管平滑肌上的受体，具有扩张冠状动脉血管、降低血压、抗血小板聚集、防止血栓形成的作用；还可抑制TXA2分泌，二者水平失衡将导致血管内皮细胞功能紊乱、血液黏度增加[15]。

心脉隆注射液具有益气活血、通阳利水之功效。通过补心气，活血通络，改善气阳两虚、瘀血内阻所致临床症状；通过改善血液高凝状态，改善微循环，通过加快清除多种自由基，抑制自由基损伤；提高机体抗氧化酶类的活性，降低脂质过氧化产物的含量，缓解氧化应激及炎症反应；增加心肌收缩力，纠正血流动力学紊乱，降低心肌损伤标记物水平，发挥调节体液因子和神经内分泌等作用[16]。还对较快的心室率有轻度改善作用。

本研究显示给予病人心脉隆注射液治疗后，可减少氧自由基的产生，ET-1/NO、PGl2/TXA2比值水平趋于稳定，降低LPO、MDA的含量，增加NO、SOD、CAT、GSH-PX水平，提高机体的抗氧化酶活性，化疗后cTnI、H-FABP水平与MDA含量呈正相关，与SOD活性呈负相关，即乳腺癌病人化疗后心肌损伤越重，MDA水平越高，SOD活性越低。

心脉隆注射液通过改善内皮功能，降低氧化应激反应，降低蒽环类药物所致心脏损伤程度，减轻蒽环类药物对心脏的毒性作用，临床治疗效果显著。但本研究样本量较少，需扩大样本量进一步研究。