中性粒细胞/淋巴细胞比值对多发性骨髓瘤患者的预后评估价值*

刘红春，黄国虹，崔彦杰，贾海英，王昌敏

(新疆维吾尔自治区人民医院临床检验中心，新疆乌鲁木齐 830001)

多发性骨髓瘤(MM)也称为浆细胞骨髓瘤，是一种常见的血液系统恶性肿瘤。由大量单克隆恶性浆细胞增殖导致，主要并发症为贫血、骨痛、肾功能损伤、心力衰竭等，以中老年人多发。MM的自然病程个体差异较大，数月到二十几年不等，对治疗的反应也不尽相同，因此对患者进行准确的预后判断，根据不同的预后分组采用不同的治疗方案，实现个体化治疗成为MM治疗的关键。目前临床研究较多的MM预后影响因素主要包括:年龄、体能状况等宿主因素；血红蛋白、钙、肌酐、清蛋白、β2-微球蛋白(β2-MG)实验室检查及影像学改变等影响肿瘤负荷的因素；细胞遗传学、浆细胞指数等反映肿瘤生物学的因素[1]。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)作为常用的炎性生物标志物已被证实与弥漫大B细胞淋巴瘤、胃癌、唾液腺恶性肿瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌等肿瘤的预后有关[2]，但NLR与MM的关系报道较少见。因此，本文通过回顾性分析87例MM患者的资料，拟探讨NLR在MM患者预后判断中的价值，为MM患者预后判断提供客观依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2007年1月至2018 年12月就诊于本院的MM患者87例纳入MM组。所有患者符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订版)》中的诊断标准。纳入标准:(1)骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检证实有浆细胞瘤；(2)血清和(或)尿出现单克隆M蛋白；(3)存在高钙血症、肾功能损害、贫血、溶骨性破坏等任何一项。排除标准:排除MM患者合并感染、肝肾疾病、自身免疫性疾病、其他部位恶性肿瘤和严重营养不良者。其中，男48例，女39例，年龄35～85岁。免疫分型:免疫球蛋白(Ig)G型60例，IgA型23例，未分泌型4例。国际分期体系(ISS)分期:Ⅰ期14例，Ⅱ期27例，Ⅲ期46例。另选取体检健康者100例作为健康对照组，其中男54例，女46例，年龄31～81岁。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2仪器与试剂 全自动血液分析仪及配套试剂购自日本希森美康公司，型号XE5000；全自动生化分析仪购自美国贝克曼公司，型号AU5800；全自动免疫化学发光仪购自日本东曹公司，型号AIA2000ST；钙、清蛋白、肌酐、乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒购自中国上海科华生物工程股份有限公司；β2-MG试剂盒购自日本株式会社公司。

1.3方法 收集患者的性别、年龄、ISS分期、免疫分型、血红蛋白等相关指标，收集健康对照组的中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值及MM组配对的所有相关资料。MM患者在确诊后、初次化疗前采集清晨空腹静脉血3 mL于乙二胺四乙酸二钾抗凝管和未加抗凝剂的生化管中，混匀待测。抗凝血样采用全自动血液分析仪(质控合格后)进行检测。计算NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。未抗凝血标本3 000 r/min离心10 min，进行钙、清蛋白、肌酐、LDH、β2-MG水平检测。以87例MM患者化疗前NLR的平均值2.68为截点，将MM患者分为高NLR组(NLR≥2.68)31例和低NLR组(NLR<2.68)56例。随访截止日期为2018年12月31日，总体生存期定义为从确诊至死亡或随访结束。随访时间：出院后第1～3年，每3个月随访1次。出院第4～5年内，每6个月随访1次。出院第5年后，每1年随访1次。

1.4统计学处理 所有数据均采用SPSS19.0统计学软件进行分析，组间比较采用t检验。计数资料的比较采用χ2检验。生存分析用Kaplan-Meier法，Log-rank法和Cox比例风险回归模型做单因素和多因素分析，确定影响MM患者的预后因素。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1MM组与健康对照组NLR的比较 87例MM患者NLR为2.68±2.04，明显高于健康对照组的1.95±0.49，差异有统计学意义(t=2.21，P<0.05)。

2.2MM患者NLR与相关临床指标的关系 与低NLR组比较，高NLR组患者的高β2-MG(≥3.5 mg/L)、高钙(≥2.45 mmol/L)、高肌酐(≥84 μmol/L)的例数明显增多，差异有统计学意义(P<0.05)。但性别、年龄(≥60岁)、ISS分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分期)、免疫分型(IgG、IgA、不分泌)、血红蛋白(≥90 g/L)、清蛋白(≥40 g/L)、LDH(≥245 U/L)在高、低NLR 2组间差异无统计学意义(结果未列入表格)。见表1。

表1 2组钙、肌酐、β2-MG阳性例数的比较(n)

2.3高、低NLR组患者的生存时间比较 低NLR组和高NLR组的中位生存时间分别为(96.00±7.09)月和(48.00±9.51)月。2组的生存曲线不同，差异有统计学意义(χ2=6.41，P=0.011)，高NLR组较低NLR组总体生存期短，见图1。

图1 高、低NLR组患者生存曲线

2.4影响MM患者的预后危险因素分析 高、低NLR 2组5年生存率分别为42.9%和82.3%，单因素分析表明高NLR(≥2.68，χ2=19.01，P=0.000)、高β2-MG(≥3.50 mg/L，χ2=10.87，P=0.001)是MM预后不良的危险因素，与性别、年龄(≥60岁)、国际ISS分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分期)、免疫分型(IgG、IgA、不分泌)、血红蛋白(≥90 g/L)、清蛋白(≥40 g/L)、LDH(≥245 U/L)没有明显关联(结果未列入表格)。Cox多因素分析发现高NLR(≥2.68)、高β2-MG(≥3.50 mg/L)是MM预后的独立危险因素，NLR、β2-MG水平与MM患者预后呈负相关，见表2。

表2 MM患者预后Cox多因素分析

3 讨 论

MM是一种发生于B淋巴细胞的浆细胞恶性肿瘤，该病的年发病率为1/100 000～5/100 000[3]。据美国癌症协会统计，MM占所有癌症的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%[4]。MM好发于中老年人，个体异质性强，起病缓慢，生存期差异大[5]，目前随着新药的不断应用和检测手段的提高，MM患者的生存时间明显延长，但仍无法治愈，因此评估MM的预后因素在其治疗过程中具有重要的作用。

影响MM预后的因素复杂，主要包括年龄、体能状况、血红蛋白、血清β2-MG、钙、肌酐、清蛋白、浆细胞指数、浆细胞形态和增殖情况、LDH、C-反应蛋白等[1]。根据这些因素建立的DS分期和ISS分期在临床上应用最为广泛，DS分期反映了疾病的临床进程和肿瘤负荷，但受影像学结果的主观影响大；ISS分期则是利用清蛋白、血清β2-MG这2个临床常用指标进行分期，但Ⅱ期、Ⅲ期分层不明显，因此寻找更简便、经济的预后指标对了解MM疾病发展及个体化治疗十分重要[6]。

骨髓微环境已被证实是支持MM细胞生长和存活的重要条件，慢性炎症和免疫功能对肿瘤的发展也有重要作用。系统炎性反应通过上调细胞因子促进血管增殖、DNA损伤和肿瘤侵犯，同时导致机体的免疫监视及抗肿瘤能力降低[7]。NLR能够反映机体炎症与机体抗肿瘤免疫状态之间的平衡，对肿瘤患者疾病进展和预后判断具有一定指示作用。

PORRATA等[8]研究表明NLR≥3.5的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的总体生存时间较NLR<3.5患者明显缩短。在恶性肿瘤骨转移患者中，NLR>3是其独立危险因素，且与不良预后、总体生存期的缩短显著相关[9-10]。本研究结果显示MM患者的NLR相对于健康对照组明显升高。高NLR组和低NLR组的Kaplan-Meier生存分析结果表明2组的生存曲线不同，差异有统计学意义(P<0.05)，高NLR组和低NLR组的中位生存时间分别为48个月和96个月，5年生存为分别为42.9%和82.3%，高NLR组较低NLR组生存期短。单因素分析和多因素分析显示NLR≥2.68，β2-MG升高是MM预后的不良危险因素及独立危险因素(P<0.05)，NLR、β2-MG水平与MM患者预后呈负相关，高NLR组MM患者的死亡风险高于低NLR组，这与孙磊等[6]研究一致。中性粒细胞绝对值反映了肿瘤导致的机体炎性反应，淋巴细胞绝对值体现了机体的抗肿瘤免疫抑制水平，故NLR的升高提示MM患者炎性反应的增强和抗肿瘤免疫功能的减弱，炎性反应上调细胞因子促进血管增殖、DNA损伤和肿瘤侵犯致使癌细胞的增殖和转移[11]。

NLR可从血常规检查结果中获得，是一种相对简单、快捷、经济的实验室检查指标，但MM有复杂的调控机制，NLR这一项单一指标及小样本量的研究尚不能充分证实NLR的预后机制。NLR可与病理学、影像学、血清学指标等检查相结合，对MM患者的个体化治疗及预后提供依据。同时，观察NLR的动态变化，可对MM患者的炎性状态及免疫功能及时了解。但NLR在肿瘤进程中的确切生物学机制尚未完全阐明，还需要进一步的研究。对于NLR临界值的选取，国内外学者尚未达成一致意见，有学者使用中位数，也有学者使用受试者工作特征曲线根据约登指数确定临界值，而本研究采用均值作为临界值，无论何种方式，均可以得到NLR升高是MM等恶性肿瘤预后不良的因素。

本研究中高NLR组患者高β2-MG、高肌酐的例数明显升高，与低NLR组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示异常升高的NLR、β2-MG、肌酐是MM患者预后不良的重要因素。研究显示，有20%～75%的MM患者同时伴有肾功能异常[12]，且肾功能异常与血清β2-MG水平升高同时存在。研究表明，β2-MG水平与MM预后相关。多因素分析结果显示，β2-MG是MM预后的独立危险因素，提示β2-MG是MM患者重要的预后指标，它不仅反映肿瘤负荷，也反映肾功能状态及其他一些MM细胞的生物学相关特征，如免疫功能、细胞增殖效率等[13]。骨髓瘤细胞的浸润破坏导致血钙升高，这也是本研究中高NLR组高钙例数明显增多的原因。但由于样本量少的原因，年龄、性别、分期、免疫分型及其他实验室结果方面没有显示出对MM患者预后评估的价值，后期还需加大样本量继续研究。

4 结 论

NLR可作为MM患者预后的1个独立危险因素，高NLR的MM患者总体生存期更短。提示临床NLR升高时，可以为患者做进一步相关检查，避免漏诊，对MM早发现、早治疗有很大帮助。NLR检测具有简单、快捷、经济、结果容易获取等特点，但特异性不强，如何应用NLR并联合影像学、血清学指标使MM的预后分层更加精准，使NLR

更好地应用于MM预后判断仍需继续研究。